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脑白质高信号与认知功能关系的研究进展

2020-10-22 496 上传者：管理员

摘要：脑白质高信号是脑白质病变的磁共振影像学表现,在老年人群中常见。脑白质高信号与正常人群、轻度认知功能障碍患者和阿尔茨海默病患者的认知功能下降均有相关性。本文从脑白质高信号总体积与认知功能的关系、不同部位脑白质高信号与认知功能的关系、脑白质高信号与不同认知域的关系、脑白质高信号与认知功能下降相关性的可能机制、识别脑白质高信号的临床意义方面进行综述,以期为临床识别脑白质高信号相关的认知功能下降提供一定参考。

关键词：
MRI
脑小血管病
脑白质高信号
认知功能
认知功能障碍
阿尔茨海默病
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脑白质高信号是脑白质病变的磁共振影像学表现,在老年人头颅磁共振成像中常见,是脑小血管病的主要影像学表现,且脑白质高信号与认知功能受损关系密切。脑白质高信号在正常老年人群中有一定的发生率,为39%～96%[1]。既往研究表明,脑白质高信号与晚发型认知功能损害和痴呆有关,脑白质高信号严重程度能够改变阿尔茨海默病的风险和进展[2,3]。一项瑞典哥德堡的研究表明痴呆患者脑白质病变患病率为68.9%,而非痴呆患者为33.8%,其中血管性痴呆患者的脑白质高信号发生率最高,其次为AD。一项来自阿姆斯特丹的研究表明血管性痴呆患者的脑白质高信号患病率为100%,AD患者的脑白质高信号患病率为79%[4]。一项纳入了818例研究对象的队列研究表明,更大体积的脑白质高信号与更差的总体认知功能、执行功能有关,且更可能向痴呆转化[5]。系统认识和理解脑白质病变与认知功能的关系有其必要性和重要意义,一方面,脑白质病变起病隐匿而缓慢,往往在进展至中、重度脑白质病变后,患者出现显著认知功能障碍时才被察觉而就医,早期识别脑白质病变与认知功能障碍程度,有助于及时诊治,保证患者生活质量;另一方面,随着影像学和神经科学的发展,未来脑白质高信号可能作为无创生物标志物来识别认知功能障碍,描画认知功能变化曲线,提高临床诊断效能。故本文就脑白质高信号与认知功能的相关性进行综述。

1、脑白质高信号影像学表现与形成的机制

脑白质高信号是脑白质病变的影像学变现,在T2加权成像、液体衰减反转恢复序列和质子加权成像上呈异常高信号[6],而在T1加权成像呈等信号或低信号,表现为大脑深部或脑室周围斑片状或点状高信号。脑白质高信号的不同影像学表现反映了不同病因和病理改变的严重程度。

由于脑白质是由起源于大脑表面软脑膜血管网的长穿支动脉和来自室管膜下动脉的脉络膜动脉或纹状体动脉的终末分支供血,这两部分血管分支之间很少或缺乏吻合,导致脑室周围脑白质处于动脉交界或分水岭区,故在全身或局部脑血流量降低时易受到损伤。脑白质病变时,脑白质穿支动脉透明变性、微血管纤维化,使脑血流量变少,进而损伤脑白质的神经纤维轴突与少突胶质细胞[7]。目前被广泛接受的观点是:脑白质高信号是脑小血管病的MRI影像学表现之一,主要病理机制是脑小血管病引起慢性脑缺血所致的神经纤维脱髓鞘而形成的水分聚集[8]。

2、脑白质与认知功能的关系

已有多项研究表明脑白质与不同人群认知功能下降相关[9,10],我们将从以下方面分别阐述脑白质高信号与认知功能的关系。

2.1脑白质高信号总体积与认知功能的关系

在轻度认知功能障碍与AD患者中,脑白质高信号常见。一项荟萃分析研究总结:在一般人群中,脑白质高信号与不同认知功能域的功能(包括记忆力、处理速度、注意力和执行功能等)均具有显著的负相关性[11,12]。一项针对轻度认知功能障碍和AD患者的研究发现,严重的脑白质高信号表现与更严重的认知功能下降有关,并且有严重脑白质高信号表现的AD患者的认知功能下降速度更快[13]。脑白质高信号总体积与认知功能加速下降相关[14],而且脑白质高信号总体积大的轻度认知功能障碍患者向AD转化的可能性更高[15]。

2.2脑白质高信号与不同认知域的相关性

既往一项荟萃分析发现,在非痴呆人群中,脑白质高信号与执行功能、处理速度、记忆、语言、视空间能力均有关[11],但脑白质高信号与不同认知功能域的相关性的显著性不同。在AD和轻度认知功能障碍患者中,脑白质高信号体积与注意力、执行功能和处理速度的下降有极强的相关性,同时也与记忆力下降相关[16],其中,注意力与执行功能下降通常被认为与脑血管病有关,记忆力下降则与AD密切相关[16]。研究人员在基于正常人群的研究中发现,脑白质高信号总体积与更低水平的感知速度相关,但与情节记忆、工作记忆和视空间能力均无关[17];脑白质完整性的破坏与处理速度、工作记忆、执行功能下降均具有相关性,而与情节记忆相关性的证据尚不明确,根据情节记忆的不同种类有不同的相关性(语言情节记忆、视觉情节记忆、混合情节记忆)[18]。

2.3不同部位脑白质高信号与认知功能的关系

根据部位可将脑白质高信号分为脑室周围脑白质高信号和深部皮质下脑白质高信号,也可根据脑区分为不同脑区的脑白质高信号(如额叶、颞叶、枕叶等)。

由于脑室周围脑白质高信号与深部皮质下脑白质高信号的解剖学部位和病理学特点不同,故它们对认知功能的影响也不完全相同(表1)。针对脑小血管病卒中后早期认知损害的研究提示:深部皮质下脑白质高信号体积主要与注意-执行功能和视空间功能显著相关,而脑室周围脑白质高信号体积与各认知功能域均有显著相关性[19]。近年研究也发现脑室周围脑白质高信号严重程度与认知功能下降速度显著相关[20]。有研究证实脑白质高信号对认知功能的影响主要由脑室周围脑白质高信号引起,该研究根据Fazekas量表将脑白质高信号程度分为0、1、2、3级,发现1、2级脑室周围脑白质高信号是工作记忆受损的独立影响因素,3级脑室周围脑白质高信号影响总体认知水平,其病理机制可能与胼胝体、后扣带脑白质纤维改变、楔叶和额中回功能连接受损密切相关[21]。

表1脑白质高信号部位与认知功能域的相关性

根据脑白质高信号分布的脑区不同,认知功能也有不同程度的损害。一项针对健康人群的研究发现,额叶靠近脑室的脑白质高信号可能影响执行功能,接近后角的颞叶旁的脑白质高信号影响记忆力,靠近上深部囊括皮质脊髓束的脑白质高信号影响运动速度表现[9]。Burton等[22]对>75岁的脑卒中患者的研究发现,脑白质高信号的体积,尤其是在额叶区域,与认知处理速度和注意力下降有关,而颞叶区域脑白质高信号与记忆力损害有关。上述认知功能下降可能是由于脑白质病变破坏其相应的认知环路。

2.4脑白质高信号与认知功能相关性的可能机制

脑白质高信号与认知功能具有相关性,其具体机制并不明确,多项研究对其可能的机制进行了分析:一项涵盖了350例非痴呆研究对象的全基因组关联研究表明,HS3ST3A1和MIR548H基因附近的rs7220676与脑白质高信号体积相关,rs7220676与总体认知功能下降率以及记忆评估分数下降率有关[23]。从病理生理机制角度来看,脑白质的损害可能通过影响灰质与皮质相联系的大脑环路,影响皮质功能继而影响认知功能,大大减少了认知储备,从而导致认知功能下降。有研究发现脑白质高信号是通过皮质厚度对认知功能产生间接影响,提示脑白质高信号对认知功能的影响至少一部分是由于脑白质高信号对皮质萎缩的影响所致[24]。Ham等[25]研究显示,帕金森病认知功能障碍患者皮质变薄,表现为深部脑白质高信号的帕金森病患者皮质受累范围更广泛。另有研究认为脑白质微结构改变可能通过影响神经元同步化以影响神经信号的传播[26],从而影响认知功能。

研究发现,AD患者大脑β淀粉样蛋白(amyloidβ-protein,Aβ)沉积的增加与脑白质高信号有关[27],携带AD显性突变基因人群的脑白质高信号体积在出现认知症状前20年即开始增加,且其脑白质高信号体积的增加伴随其脑脊液中Aβ和tau蛋白水平的升高[28]。上述研究结果提示脑白质高信号可能并非导致AD患者认知功能下降的独立影响因子,其很可能是通过与Aβ沉积相互作用而致病。APOE基因型在晚发型AD开始发病后与脑小血管病有关,这从另一个角度表明Aβ与脑小血管病病理改变相互作用,推动疾病发展[29]。脑白质改变通过加速淀粉样斑块形成,从而使神经元纤维缠结增加;淀粉样斑块同时也使脑微小血管壁硬化,反向导致更大范围的脑白质病变,二者作用的相互叠加导致AD患者认知功能下降。换言之,在发生AD病理改变的基础上,脑血管的损伤使患者认知功能进一步下降[16]。

3、识别脑白质高信号的临床意义

基于脑白质高信号与AD患者认知功能的相关性研究结果,可利用其预测AD患者认知功能下降速度,其优势在于具有无创、定量的特征。在一项包含认知功能正常、轻度认知功能障碍和AD人群的研究中,脑白质高信号可独立预测简易精神状态检查量表评分1年有无下降[30]。Kim等[31]对轻度认知功能障碍患者的研究证实,脑室周围脑白质高信号能够作为痴呆的独立预测因子。在显性遗传AD患者中,后部皮质脑白质高信号能在症状出现前22年被检测出,提示伴有脑白质高信号的脑小血管病可能是显性遗传AD患者的一个早期特征,为早期预示此类人群的认知功能减退奠定了基础[29]。研究人员通过对比脑Aβ沉积阳性患者与阴性正常对照组人群的脑白质高信号表现,发现两组人群胼胝体压部的脑白质高信号存在差异,且该部位的脑白质高信号与更差的认知功能有关。因此,将脑白质高信号作为早期筛查指标,可能有助于识别有向AD转化风险的患者。此外,脑白质高信号也可作为帕金森病向帕金森痴呆转变的重要预测指标之一[32]。

对于不同类型痴呆,脑白质高信号也可以提供一定的依据进行鉴别。一项纳入了93例受试者的研究表明:海马旁束主要是在AD患者中表现出影像学异常,而血管性痴呆患者更多是出现丘脑辐射的脑白质损伤。胼胝体膝部主要在血管性痴呆患者中表现出影像学异常,而胼胝体压部主要在AD患者中表现出异常[33]。另一项研究表明,AD患者双侧额、颞、顶叶脑白质区域和胼胝体膝部、压部部分的脑白质各向异性分数减少,平均扩散率增加。皮质下血管性痴呆患者的影像学在所有脑白质区域均表现出各向异性分数减少和平均扩散率增加[34]。混合型痴呆、皮质下血管性痴呆和AD型痴呆患者的脑白质影像学表现不同。研究表明,混合型痴呆患者脑白质高信号区域的有效横向弛豫速率明显低于皮质下血管性痴呆和AD型痴呆患者,这提示混合型痴呆患者脑白质区域可能有更多细胞外液积聚。

除了具有提高诊断水平、早期诊断认知功能减退的临床意义、为不同类型痴呆提供影像学鉴别价值之外,认识脑白质高信号与认知功能障碍的相关性,对于预防和积极治疗AD、脑小血管病、轻度认知功能障碍等提供了一定的理论依据。一项针对脑微出血与认知功能下降的队列研究的中介分析显示,在控制脑白质高信号这一因素后,认知功能障碍下降速度与脑微出血的关系不再显著,这表明脑白质高信号可能间接影响了脑微出血与认知功能的关系[35]。另有证据表明对有脑血管损伤的AD患者进行血管保护可以延缓脑白质高信号扩大,从而预防或延缓此类人群认知功能下降的速度[36],而介入干预的时机可能是一个很重要的因素[37],这提示发现脑白质高信号后早期干预可能对延缓认知功能下降具有重要意义。与脑白质损伤相关的一级预防目标包括已知的血管危险因素,例如高血压、肥胖、糖尿病和高胆固醇血症[1],可能成为干预脑白质高信号进一步发展、延缓认知功能衰退的可调控因素。

4、小结与展望

综上所述,脑白质高信号是脑白质病变和脑小血管病的重要影像学表现。脑白质高信号在痴呆人群中发生率高,在轻度认知功能障碍向痴呆转化的人群中,脑白质高信号总体积更大。深部脑白质高信号体积主要与注意-执行功能和视空间功能显著相关,而脑室周围脑白质高信号体积与各项认知功能域均有显著相关性。但脑白质高信号与不同认知功能域的相关性不同,在AD和轻度认知功能障碍患者中,脑白质高信号体积与注意力、执行功能和处理速度下降的相关性更显著[16]。

脑白质高信号与认知功能下降存在相关关系已较为明确,未来依托于神经影像学与大数据科学的发展,进一步研究脑白质病灶细化分区对不同认知功能的影响,更早地检测出细微的脑白质病变,可能会为预防认知功能减退和延缓认知功能下降程度提供更早的干预时机。

参考文献：

[4]田萌,唐牟尼.脑白质高信号与痴呆的相关研究[J].国际精神病学杂志,2019,46(2):208-210,224.

[7]余世勋.中国分子神经病学[M].合肥:安徽科学技术出版社,2015.

蔡文捷,郁金泰.脑白质高信号与认知功能关系的研究进展[J].中国医学前沿杂志(电子版),2020,12(10):18-22.

基金:国家自然科学基金重大研究计划培育项目(91849126).