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B细胞活化因子在慢性鼻窦炎伴鼻息肉的诊断及分型中的应用价值
摘要：目的:探讨慢性鼻窦炎伴鼻息肉(CRSwNP)患者血清B细胞活化因子(BAFF)水平变化及在息肉组织分型中的应用价值。方法:选取40例健康志愿者(对照组)和77例CRSwNP患者作为研究对象,并根据术后组织病理切片中嗜酸粒细胞浸润比例将CRSwNP分为非嗜酸性CRSwNP组(neCRSwNP组,n=40)和嗜酸性CRSwNP组(eCRSwNP组,n=37)。收集所有被纳入者的血清,通过ELISA检测血清BAFF水平,并探讨其与患者临床指标的联系。通过受试者工作曲线(ROC)和多因素Logistic回归评估血清BAFF在eCRSwNP判定中的应用价值。结果:CRSwNP组患者血清BAFF浓度为(1.2±0.4)ng/mL,高于对照组的(0.8±0.3)ng/mL,此外,eCRSwNP组血清BAFF浓度为(1.3±0.5)ng/mL,高于neCRSwNP组的(1.1±0.2)ng/mL,且两组均高于对照组水平,差异均有统计学意义(P<0.05)。CRSwNP患者血清BAFF浓度与组织嗜酸粒细胞浸润比例(r=0.629,P<0.001)和数量(r=0.563,P<0.001)、外周血嗜酸粒细胞比例(r=0.411,P=0.002)和数量(r=0.501,P<0.001)以及血清总IgE均呈正相关(r=0.178,P=0.021)。多因素Logistic回归显示血清BAFF浓度是CRSwNP分型的相关因素(OR=3.652,P=0.001)。ROC分析结果显示,血清BAFF浓度对eCRSwNP的判定具有较好的预测价值(AUC=0.885),结论:CRSwNP患者血清BAFF浓度升高且与组织嗜酸性炎症程度相关,术前检测血清BAFF水平可能有助于早期判定CRSwNP组织亚型。
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慢性鼻窦炎伴鼻息肉是多种炎性细胞参与并累及鼻腔和鼻窦黏膜的慢性炎性疾病，是耳鼻咽喉科最常见的疾病之一[1,2]。CRSwNP具有高度的异质性，国内外学者根据息肉组织嗜酸粒细胞浸润程度将其分为嗜酸性CRSwNP(eCRSwNP)和非嗜酸性CRSwNP(neCRSwNP)[3]。既往研究普遍认为eCRSwNP和neCRSwNP具有截然不同的临床特征、糖皮质激素敏感性、预后及术后复发率[4]。因此，早期对CRSwNP进行组织分型将有助于制定个体化治疗策略。目前，病理组织学检查计算嗜酸粒细胞浸润比例是区分neCRSwNP和eCRSwNP的金标准，但该方式存在较大的主观性，且不适用于接受药物治疗的患者[5]。因此，探索简单、无创且具有较高灵敏度和特异度的方法或生物指标对CRSwNP进行组织分型尤为重要。
B细胞活化因子(Bcellactivationfactor,BAFF)是肿瘤坏死因子超家族成员之一，主要由巨噬细胞、树突状细胞、单核细胞和中性粒细胞分泌，是促进B细胞活化、增殖和分化的关键细胞因子[6,7]。既往研究发现BAFF具有多种生物学功能，包括促进B细胞释放免疫球蛋白及嗜酸粒细胞的活化和迁移，在多种炎性疾病和自身免疫性疾病的发生及发展中扮演重要角色，如炎性肠病[8]、皮肌炎[9]和类风湿性关节炎[6]等。近期有研究发现在CRSsNP和CRSwNP患者鼻窦黏膜和息肉组织内BAFF表达明显上调，且伴随组织内B细胞积聚[10]。这些发现提示BAFF在CRSwNP的疾病发生中具有重要作用。本研究探讨BAFF在CRSwNP的诊断及分型中的应用价值。
1、资料与方法
1.1临床资料
选取2020年9月—2020年12月在中南大学湘雅医院耳鼻咽喉头颈外科住院治疗的77例CRSwNP患者，同时在健康管理中心招募40例年龄和性别匹配的健康志愿者作为对照组。收集相关临床资料，包括年龄、性别、变应性鼻炎和哮喘伴发比例、外周嗜酸粒细胞数量和比例、血清总IgE浓度、病程、鼻部症状的视觉模拟量表评分(visualanalogscale,VAS)、Lund-Mackay评分和Lund-Kennedy评分等。CRSwNP的诊断标准参照中国慢性鼻窦炎诊断和治疗指南(2018)[1],并结合患者的临床症状、鼻内镜检查和鼻腔鼻窦CT检查结果。排除标准：①真菌性鼻窦炎、后鼻孔息肉、鼻窦囊肿、阿司匹林三联征和急性呼吸道感染；②其他炎性疾病、自身免疫性疾病和免疫缺陷类疾病；③严重的基础疾病或严重的心脑血管器质性疾病；④鼻腔鼻窦肿瘤；⑤近1个月内使用过抗生素、类固醇激素、抗组胺药和白三烯受体拮抗剂等；⑥年龄<18岁或>70岁。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者均知情并签署同意书。
1.2eCRSwNP和neCRSwNP的诊断
术中取患者鼻息肉组织置于10%甲醛溶液中固定，石蜡包埋，切片后苏木精-伊红染色进行组织学评估。所有标本均在湘雅医院病理科实验室采用相同的病理组织学技术进行处理。由两名对临床资料不知情的病理科医师在高倍镜下(400倍)下选取任意5个视野，对嗜酸粒细胞和炎性细胞进行统计并取平均值，计算嗜酸粒细胞数量占炎性细胞总数的百分比。当组织中嗜酸粒细胞比例>10%时诊断为eCRSwNP,≤10%时诊断为neCRSwNP[11]。
1.3血清标本收集及BAFF浓度检测
采集被纳入研究对象空腹血5mL并置于室温下静置2h,随后在4℃条件下800r/min离心5min,吸取上清液转至15mL离心管中，3000r/min再离心5min,吸取上清液分装至1.5mLEP管中，置于-80℃冰箱中保存备用。将前期收集好的血清标本在室温下解冻，使用商品化的ELISA检测试剂盒按照说明书步骤检测血清标本内的BAFF浓度。所有检测孔均设立复孔以提高检测精准度。
1.4统计学分析
不符合正态分布的连续变量采用中位数和四分位数表示，两组间对比采用Mann-WhitneyU,三组间对比采用Kruskal-WallisH检验。分类变量采用数值和百分数表示，组间比较采用卡方检验。使用Spearman相关性分析探讨血清BAFF浓度与临床指标间的相关性。采用受试者工作曲线(ROC曲线)分析血清BAFF等临床指标对eCRSwNP的预测诊断价值，并以约登指数确定最佳临界值。Logistic回归模型探讨临床变量及血清BAFF浓度与CRSwNP的相关性。所有统计学分析和绘图均在SPSS23.0和GraphPadPrism7.0软件上完成。P<0.05为差异有统计学意义。
2、结果
2.1三组研究对象的一般临床资料对比
所有CRSwNP患者经病理组织评估后，40例纳入neCRSwNP组，37例纳入eCRSwNP组。两组患者的典型组织病理改变见图1,eCRSwNP组中组织嗜酸粒细胞数量和比例均高于neCRSwNP组，差异有统计学意义(P<0.05)。eCRSwNP组中变应性鼻炎和哮喘伴发率、外周血嗜酸粒细胞数量和比例明显高于neCRSwNP组和对照组，差异有统计学意义(P<0.05),而三组间年龄和性别差异无统计学意义(P>0.05)。eCRSwNP组中血清总IgE浓度明显高于neCRSwNP组水平，差异有统计学意义(P<0.05);而两组间病程、VAS评分、Lund-Mackay评分和Lund-Kennedy评分差异均无统计学意义(P>0.05),见表1。
2.2CRSwNP患者血清BAFF浓度及与临床指标的联系
如图2所示，CRSwNP患者血清BAFF浓度为(1.2±0.4)ng/mL,高于对照组的(0.8±0.3)ng/mL,此外，eCRSwNP组血清BAFF浓度为(1.3±0.5)ng/mL,高于neCRSwNP组的(1.1±0.2)ng/mL,且两组均高于对照组水平，差异均有统计学意义(P<0.05)。Spearman相关性分析结果显示，CRSwNP患者血清BAFF浓度与组织嗜酸粒细胞浸润比例(r=0.629,P<0.001)和数量(r=0.563,P<0.001)、外周血嗜酸粒细胞比例(r=0.411,P=0.002)和数量(r=0.501,P<0.001)以及血清总IgE均呈正相关(r=0.178,P=0.021),而与VAS评分、Lund-Mackay评分和Lund-Kennedy无明显相关性(P>0.05),见图3。
2.3血清BAFF浓度预测eCRSwNP的应用价值评估
将表1具有统计学差异的指标及血清BAFF浓度纳入二元Logistic回归分析，结果显示外周血嗜酸粒细胞数量及比例、血清总IgE浓度和血清BAFF浓度与CRSwNP的组织分型有关(表2)。在Logistic回归结果的基础上，进一步将与CRSwNP组织分型相关的外周血嗜酸粒细胞数量及比例、血清总IgE浓度和血清BAFF浓度纳入ROC分析，发现血清BAFF在判定eCRSwNP中表现出较好的预测价值，AUC为0.885,灵敏度为0.973,特异度为0.725,预测能力显著高于外周血嗜酸粒细胞数量及比例和血清总IgE浓度，详见图4和表3。
3、讨论
本研究中我们发现CRSwNP血清BAFF浓度相对于对照组明显升高，且eCRSwNP组浓度高于neCRSwNP组。此外，CRSwNP血清BAFF浓度与组织嗜酸粒细胞浸润比例及数量、外周血嗜酸粒细胞比例及数量和血清总IgE呈正相关，Logistic回归和ROC分析证实血清BAFF浓度与CRSwNP的组织分型明显相关，且表现出较好的预测能力。这些研究结果均提示血清BAFF可能是一种有效且准确客观的生物指标用于诊断和区分eCRSwNP与neCRSwNP,并能客观地反映组织内嗜酸性炎症的严重程度。
BAFF作为一种具有多项生物学功能的细胞因子，不仅是B细胞功能调控的关键分子，也参与了嗜酸粒细胞的活化和迁移及巨噬细胞的极化等[12,13]。前期研究发现，外周血BAFF浓度异常与多种炎性疾病及自身免疫性疾病的发生进展密切相关[14,15]。Matsushita等[9]研究发现，皮肌炎患者血清BAFF浓度明显高于正常对照，且较高浓度的BAFF与并发间质性肺疾病相关。在另一项研究中，研究者发现克罗恩病患者血清中BAFF浓度明显升高，并发现血清BAFF浓度能较好地预测该类患者接受利昔单抗的疗效[14]。Wang等[16]研究发现血清BAFF浓度异常参与了肾移植后急性排斥反应的发生，并发现血清BAFF浓度能有效预测急性排斥反应发生的风险。上述研究均表明血清BAFF浓度变化与炎性疾病、自身免疫性疾病和抑制排斥反应的发生密切相关，但尚无相关研究探讨BAFF在CRSwNP患者血清中的表达情况。本研究表明血清BAFF浓度异常参与了CRSwNP的发生并可能与组织及全身嗜酸性炎症相关，但其具体病理机制尚不明确。
我们同时还发现eCRSwNP患者血清BAFF浓度明显高于neCRSwNP患者，血清BAFF浓度能较好地预测eCRSwNP,并高于其他指标的预测能力。既往大量文献证实嗜酸性炎症反应及Th2型反应是eCRSwNP主要组织病理特征，嗜酸粒细胞活化增殖并在息肉组织中积聚是eCRSwNP发生的关键病理过程[4,5]。近期陆续有研究发现B细胞及其相关免疫球蛋白的分泌在过敏性气道疾病的黏膜免疫中发挥了至关重要的作用[7]。Dilidaer等[10]研究发现CRSwNP和CRSsNP息肉和鼻窦黏膜内B细胞数量和BAFF表达量显著增加，并认为较高水平的BAFF能促进组织内B细胞积聚、Th2细胞因子和IgE的产生，进而促进鼻息肉的形成。本研究发现CRSwNP患者血清BAFF浓度与血清总IgE呈正相关，也间接佐证了Dilidaer等的推断。研究者认为较高浓度的IgE可促进嗜酸粒细胞的增殖活化并在局部组织中募集，局部组织炎性反应的增强将加剧黏膜上皮细胞、巨噬细胞和嗜酸粒细胞的BAFF分泌，局部组织内较高浓度的BAFF将通过渗透的方式入血进而导致外周血BAFF浓度升高[7,13]。组织和外周血中高浓度的BAFF将进一步促进息肉组织中嗜酸性炎症。因此，结合既往研究结果和本研究发现，我们初步认为血清BAFF参与了eCRSwNP的局部嗜酸粒细胞的募集，并可较好地预测eCRSwNP并客观反映其组织嗜酸性炎症程度。
综上所述，CRSwNP患者血清BAFF水平明显升高并与黏膜嗜酸粒细胞浸润程度正相关。血清BAFF可能是一种快速简便且具有较好特异性的生物标志物用于诊断和鉴别CRSwNP的组织亚型。本研究的结论尚待进一步的大样本多中心研究加以证实。
参考文献：
[1]中华耳鼻咽喉头颈外科杂志编辑委员会鼻科组，中华医学会耳鼻咽喉头颈外科学分会鼻科学组．中国慢性鼻窦炎诊断和治疗指南（2018)[J]．中华耳鼻咽喉头颈外科杂志，2019,54(2):81-100.
[2]彭敏，张丹梅，刘璐璐，等．慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者无症状气道高反应的预测因素[J].临床耳鼻咽喉头颈外科杂志，2021,35(4)345-350.
[3]杜艳玲，孔慧，于博，等．改良鼻内镜评分及ELR值与慢性鼻窦炎伴鼻息肉亚分型的相关性分析[J].临床耳鼻咽喉头颈外科杂志，2020,34(4):306-310.
[4]杨凤娟，甘卫刚，刘锋，等．鼻腔菌群多样性与慢性鼻窦炎伴鼻息肉手术预后相关性分析[J].临床耳鼻咽喉头颈外科杂志，2020,34(9);:799-804.
文章来源：陈炜,王璐,谢斌,谢邵兵,王风君.B细胞活化因子在慢性鼻窦炎伴鼻息肉的诊断及分型中的应用价值[J].临床耳鼻咽喉头颈外科杂志,2021,35(10):886-891
慢性鼻窦炎（chronic rhinosinusitis,CRS）是耳鼻咽喉头颈外科的常见病和多发病，是鼻腔及鼻窦黏膜的慢性炎症性疾病。流行病学调查发现，我国CRS的平均患病率约为8.0%，其中15～75岁年龄段人群患病率为8.2%，已成为影响人们健康的常见慢性疾病之一[1]。目前，西医治疗CRS通常以糖皮质激素、大环内酯类药物及抗菌药物为主，但这些治疗方式无法很好改善症状，患者最终选择鼻内镜手术[2]。
2024-03-19
慢性鼻窦炎(Chronic rhinosinusitis, CRS)是一种常见的上呼吸道疾病，主要特征是鼻窦黏膜的慢性炎症和黏液分泌增加。CRS严重影响患者生活质量，给社会和经济带来了巨大负担。CRS的治疗措施主要包括抗生素、抗炎药物和手术等[1]。在目前的研究中，对CRS的病理生理机制已有一定了解，但仍存在一些局限性。
2024-03-12
变应性鼻炎是一种慢性炎症性免疫球蛋白E(IgE)介导的鼻黏膜疾病，由吸入季节性或常年过敏原引发，其典型症状包括打喷嚏、鼻漏、鼻痒、鼻塞和过敏性结膜炎症状等，且患病率不断增加。虽然变应性鼻炎本身并不危及患者生命，但会影响患者睡眠，造成其学习困难、工作表现和社会功能受损。
2024-02-20
慢性上颌窦炎是耳鼻咽喉科的常见病、多发病，农村尤多。其发病多由于周围组织炎性反应迁延、窦口引流阻塞、全身抵抗力减弱、齿源性感染等因素造成。患者常年头晕、头痛、鼻阻脓涕，冬季各种症状尤甚;重者可并发咽、扁桃体、喉、气管、支气管及肺等炎性反应。
2024-01-29
过敏性鼻炎发病率极高，又称为变应性鼻炎，即接触变应原后出现的鼻粘膜非感染性炎性疾病，其发病条件包括特异性抗原、特应性个体、特异性抗原与个体相遇，是过敏性鼻炎发生必要条件。
2024-01-27
过敏性鼻炎(A R)是目前常见的上呼吸道疾病，站在病理角度分析，个体与变应原接触后，因免疫球蛋白E(Ig E)介导的鼻腔黏膜有Ⅰ型变态反应出现，此炎性病症中由免疫活性细胞、多种炎性细胞因子参与，具有局部扩张毛细血管、增加通透性、腺体分泌及嗜酸性粒细胞(ESO)浸润等病理特征。
2024-01-27
过敏性鼻炎属于临床常见症状，患者在吸入外界过敏源后，常出现鼻塞、打喷嚏、流清涕等典型症状，且过敏源随季节变化也会存在差异，治愈难度大，常反复发作，存在典型的季节性以及常年性。
2024-01-27
鼻窦炎是临床常见、高发的耳鼻喉科疾病，主要临床表现包括流脓涕、打鼾、鼻塞、发热、头晕、呼吸异味等，危害性较大[1,2]。且易对患者造成较大的影响，严重降低其生活质量。临床对儿童急性鼻窦炎可采取口服桉柠蒎肠溶软胶囊治疗，从而达到减少分泌物的目的，保证患儿的症状能够减轻，提高患儿的生活质量[1]。
2024-01-22
难治性鼻-鼻窦炎(refractory rhinosinusitis, RRS)属非特异性炎性病症，具有症状迁延难愈、易反复发作等特点，可诱发嗅觉障碍、脓涕、鼻塞、疼痛等症状，影响患者身体健康[1,2,3]。内窥镜鼻窦术(endoscopic sinus surgery, ESS)是临床治疗RRS经典术式，可改善患者临床症状，提高嗅觉及鼻腔黏膜功能，但额隐窝气房识别难度大，术中难以清晰辨识手术标志，导致整体手术效果欠佳[4]。
2024-01-22
慢性鼻-鼻窦炎(chronic rhinosinusitis, CRS)多由长期鼻-鼻窦黏膜的慢性炎症引起，临床比较常见，患者主要症状有鼻塞、流涕、头晕头痛、面部疼痛或闷胀及嗅觉减退或丧失等，严重影响患者生活质量。若再伴发呼吸道感染，则有可能引起颅眶并发症[1,2]。近年来CRS发病率呈逐年上升的趋势，患者常规药物或传统手术治疗效果均不理想，而鼻内镜鼻窦手术的广泛应用显著提高了其临床疗效[3,4]。
2023-12-14
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期刊名称：中华耳鼻咽喉头颈外科杂志
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主管单位：中国科学技术协会
主办单位：中华医学会
出版地方：北京
专业分类：医学
国际刊号：1673-0860
国内刊号：11-5330/R
邮发代号：2-68
创刊时间：1953年
发行周期：月刊
期刊开本：大16开
见刊时间：一年半以上
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2021-09-29
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