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乳腺癌中PHGDH和PDHA1蛋白表达与临床病理特征的关系

2025-07-27 57 上传者：管理员

摘要：目的探讨乳腺癌中磷酸甘油酸脱氢酶(phosphoglyceroldehydrogenase,PHGDH)和丙酮酸脱氢酶E1成分亚基α(pyruvatedehydrogenaseE1componentsubunitalpha,PDHA1)蛋白表达之间的相互关系及与临床病理特征的关系｡方法385例乳腺癌患者作为乳腺癌组,36例乳腺纤维腺病患者作为对照组,采用免疫组化EnVision二步法检测两组患者乳腺病变组织中PHGDH和PDHA1蛋白的表达,收集乳腺癌组患者相关临床病理特征资料(年龄､肿瘤大小､组织学分级､Ki67表达情况､分子分型､TNM分期､淋巴结转移､复发与远处转移及死亡情况),分析PHGDH和PDHA1蛋白在乳腺癌组中的表达与临床病理特征的关系｡结果乳腺癌组患者中PHGDH阳性率高于对照组,但差异无统计学意义(P>0.05),乳腺癌组患者中PDHA1阳性率高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);乳腺癌组患者的PHGDH和PDHA1蛋白表达情况在组织学分级和分子分型的比较,差异均有统计学意义(P<0.05),在年龄､肿瘤大小､Ki67､复发与远处转移及TNM分期的比较中,PDHA1蛋白表达差异均有统计学意义(P<0.05),而PHGDH蛋白表达差异无统计学意义(P>0.05);PHGDH和PDHA1蛋白在淋巴结转移､死亡情况中的比较,差异均无统计学意义(P>0.05)｡乳腺癌组患者PHGDH与PDHA1蛋白呈正相关(r=0.275,P<0.05)｡结论乳腺癌组织存在PHGDH和PDHA1蛋白表达上调,这可能与乳腺癌(组织学分级､分子分型等)临床病理特征相关;PHGDH和PDHA1蛋白可能成为乳腺癌潜在预测标志物和治疗的靶点｡

关键词：
PDHA1蛋白
PHGDH蛋白
临床病理特征
乳腺癌
异质性肿瘤
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乳腺癌是全球女性癌症死亡的最主要原因之一,已严重危害患者生命[1]｡最新全球癌症流行病学调查显示乳腺癌发病率不断升高,已经成为全球关注的问题[2-3]｡当前乳腺癌的诊断和治疗已经取得了重要进展,与大多数癌症一样,乳腺癌是具有不同分子亚型的异质性肿瘤｡目前,乳腺癌患者选择治疗方案需要结合多方面因素,如患者自身耐受情况､年龄､肿瘤直径大小､淋巴结是否转移､组织学分级及分子分型等,治疗方法多种多样,包括常规的手术治疗､内分泌疗法､放疗､化疗及靶向治疗等[4-5]｡因此,探明乳腺癌发病机制和寻找治疗靶点已成为临床迫切需要｡遗传和功能证据表明,丝氨酸生物合成途径(serinesynthesispathway,SSP)的异常激活是癌症发病机制中的一个重要过程[6],是葡萄糖转化的一个关键转折点[7]｡研究表明,在乳腺癌中,磷酸甘油酸脱氢酶(phosphoglyceroldehydrogenase,PHGDH)过表达激活SSP促进细胞增殖[8]｡丙酮酸脱氢酶E1成分亚基α(pyruvatedehydrogenaseE1componentsubunitalpha,PDHA1)是一种限速酶,通过将丙酮酸转化为乙酰辅酶A来启动三羧酸(tricarboxylicacid,TCA)循环[9]｡研究表明,由PDHA1调控的癌症代谢在癌症进展和转移中起关键作用[10]｡本研究通过探讨代谢重编程中PHGDH蛋白和PDHA1蛋白在乳腺癌及乳腺纤维腺病中的表达情况,研究它们与乳腺癌临床病理特征的关系,期望发现乳腺癌发生发展的机制｡

1､对象与方法

1.1研究对象

选取2012年1月—2017年12月于贵州医科大学附属医院病理科诊断为乳腺癌患者385例作为乳腺组,同期无上皮增生的乳腺纤维腺病患者36例作为对照组｡纳入标准:(1)患者均为首次诊断;(2)患者均为女性;(3)具有明确5年及以上完整随访史和预后资料;(4)均未行放化疗及靶向治疗等｡排除标准:(1)乳腺癌患者的年龄及淋巴结转移资料不全;(3)非首次病理诊断,曾行放化疗､靶向治疗等;(4)经过双盲法重新复诊和判读病理切片后病理诊断､病理组织学分级和分子分型不一致患者;(5)制片过程中出现掉片､缺损情况｡本研究已获得贵州医科大学附属医院伦理委员会批准(2022伦审第396号)｡

1.2研究方法

1.2.1一般资料收集

收集乳腺癌组患者相关临床病理特征资料,包括年龄､肿瘤大小､组织学分级､细胞核相关抗原(nuclear-associatedantigenki67,Ki67)表达情况､分子分型､TNM分期､淋巴结转移､复发与远处转移及死亡情况;其中根据激素受体(hormonereceptor,HR)､人表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactorrcceptor2,HER2)和Ki67的表达水平,乳腺癌分子分型分为四种分子亚型:HR阳性/HER2阴性､HR阳性/HER2阳性､HR阴性/HER2阳性以及三阴性乳腺癌(triplenegativebreastcancer,TNBC)[11];TNM分期和组织学分级根据《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2021版)》进行分类[12]｡

1.2.2EnVision二步检测法检测

PHGDH和PDHA1蛋白表达分别取两组患者乳腺病变部位组织,打孔器套出选定的病变区域制成组织芯片,进行切片､烤片､脱蜡､水化､抗原修复､封闭､孵育一抗､孵育二抗､3,3'-二氨基联苯胺(3,3'-Diaminobenzidine,DAB)显色､苏木素复染､脱水､透明､封片｡由两位乳腺病理专业主任医师根据《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2021年版)诊断标准》[12]采用双盲法对乳腺病变部位的病理诊断和病理组织学分级进行复诊,并重新判读乳腺癌分子分型,并采用免疫反应分数(immunoreactivescore,IRS)进行评分｡PHGDH主要表达于细胞质/细胞膜,根据IRS评分0~1分为阴性,2~3分为弱阳性,4~5分为中等阳性,6~7分为强阳性[13];PDHA1主要表达于细胞浆,根据IRS评分0~4分为阴性,5~12分为阳性[14]｡

1.2.3PHGDH及PDHA1蛋白与临床病理特征的关系

分别记录乳腺癌组患者的PHGDH及PDHA1蛋白表达与临床病理特征(年龄､肿瘤大小､组织学分级､Ki67表达情况､分子分型､TNM分期､淋巴结转移､复发与远处转移及死亡情况)的关系,分析乳腺癌组中PHGDH及PDHA1蛋白表达与乳腺癌预后的关系｡

1.3统计学方法

采用SPSS26.0软件对所有数据进行统计学分析,使用χ2检验或Fisher精确概率法分析PHGDH及PDHA1蛋白表达与临床病理特征的关系;使用Spearman法分析PHGDH和PDHA1蛋白表达之间的相关性;利用Kaplan-Meier法分析PHGDH和PDHA1与乳腺癌患者预后的关系;以P<0.05为差异具有统计学意义｡

2､结果

2.1PHGDH和PDHA1蛋白表达

结果表明,乳腺癌组患者的PHGDH蛋白阳性率高于对照组,但差异无统计学意义(P>0.05);乳腺癌组患者的PDHA1蛋白阳性率高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)｡见表1和图1｡

表1PHGDH及PDHA1标记在乳腺癌与乳腺腺病的表达

2.2PHGDH及PDHA1表达与乳腺癌临床病理特征的关系

乳腺癌组患者的PHGDH和PDHA1蛋白表达情况在组织学分级和分子分型的比较,差异均有统计学意义(P<0.05),在年龄､肿瘤大小､Ki67､复发与远处转移､TNM分期的比较,PDHA1蛋白表达差异均有统计学意义(P<0.05),而PHGDH蛋白的表达差异无统计学意义(P>0.05);PHGDH和PDHA1蛋白在淋巴结转移和死亡情况中的比较,差异均无统计学意义(P>0.05)｡见表2｡

2.3PHGDH与PDHA1蛋白表达的相关性

乳腺癌组患者PHGDH蛋白与PDHA1蛋白之间具有正相关关系(r=0.275,P<0.05)｡

2.4PHGDH和PDHA1表达与乳腺癌预后的关系

应用Kaplan-Meier法分析PHGDH蛋白和PDHA1蛋白与乳腺癌患预后的关系,结果显示,PHGDH蛋白和PDHA1蛋白表达均与乳腺癌预后无关(P>0.05)｡见图2｡

图1两组患者乳腺病变组织中PHGDH及PDHA1蛋白表达

表2PHGDH､PDHA1与乳腺癌临床病理特征的关系

图2PHGDH和PDHA1蛋白与乳腺癌患者预后的情况

3､讨论

目前乳腺癌在代谢重编程有不同路径的研究,癌症的发病机制复杂,而代谢重编程是癌症的重要特征之一[15],癌症中代谢重编程是促进细胞生长的主要营养物质,细胞质中包含糖酵解途径､磷酸戊糖途径(pentosephosphatepathway,PPP)和SSP,线粒体中包含TCA循环[16]｡SSP的激活是癌细胞增殖的一个重要因素｡

PHGDH是SSP中第一限速酶,它在所有癌症中显著上调,尤其是乳腺癌[17]｡在乳腺癌中,PHGDH过表达激活SSP促进细胞增殖｡PHGDH蛋白下调导致烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamideadeninedinucleotidephosphate,NADPH)水平下降,扰乱线粒体氧化还原状态,增加细胞凋亡[18]｡乳腺癌患者原发肿瘤中PHGDH低表达与转移性､无病生存时间缩短相关[19]｡本研究发现PHGDH蛋白在乳腺癌中明显高于纤维腺病的表达,提示PHGDH蛋白与乳腺癌发生密切相关,其具体机制有待进一步研究｡已有研究表明PHGDH在多种癌症中高度阳性表达,包括乳腺癌､黑色素瘤和尤文氏肉瘤,且PHGDH的阳性表达水平与肿瘤分级和预后相关[20],PHGDH主要定位于乳腺癌细胞的细胞质中,与癌症的等级､肿瘤大小､淋巴结转移显著相关[21]｡本研究结果表明,乳腺癌组患者的PHGDH蛋白表达情况在组织学分级和分子分型的比较,差异均有统计学意义(P<0.05),PHGDH蛋白表达在年龄､肿瘤大小､Ki67､复发与远处转移､TNM分期､淋巴结转移和死亡情况中的比较,差异无统计学意义(P>0.05)｡结合本研究与已研究结果综合分析,PHGDH在乳腺癌中的不同阶段都有表达,主要与组织学分级､分子分型有关联,提示PHGDH可能参与乳腺癌的发生发展,对乳腺癌恶性生物学行为演进产生重要的影响｡

PDHA1是丙酮酸脱氢酶复合物(pyruvatedehydrogenasecomplex,PDC)的关键组成部分,在葡萄糖代谢中不可缺失,并参与线粒体内的氧化磷酸化和TCA循环[22]｡近年来,一些生物信息学分析和实验证据表明,PDHA1参与了肿瘤进展中代谢重编程的调控[23],已知研究表明,在胆管癌中肿瘤组织与相邻组织相比PDHA1阳性显著增加[24],PDHA1高表达参与了胆管癌的代谢重编程,并与不良预后相关[25]｡另一项研究表明PDHA1的低表达预示着不良预后(如卵巢癌和食管癌)及透明细胞癌的侵袭性相关[26]｡本研究结果表明,乳腺癌组患者的PDHA1蛋白表达情况在组织学分级､分子分型､年龄､肿瘤大小､Ki67､复发与远处转移及TNM分期的比较,差异均有统计学意义(P<0.05),PDHA1蛋白在淋巴结转移和死亡情况中的比较,差异无统计学意义(P>0.05),结合本研究与已研究结果综合分析,PDHA1在乳腺癌中的不同阶段都有表达,主要与组织学分级､分子分型等相关,提示PDHA1在乳腺癌中通过细胞代谢过程参与癌症恶性进展的可能,对乳腺癌恶性生物学行为演进产生重要的影响,PDHA1可能成为乳腺癌潜在预测标志物和治疗的靶点｡

综上所述,本研究通过检测PHGDH和PDHA1蛋白在乳腺癌中的表达,分析其在乳腺癌中的相互关系及与乳腺癌的临床病理特征的关系,乳腺癌组织存在PHGDH和PDHA1蛋白表达上调,推测可能影响乳腺癌(组织学分级和分子分型等)临床病理特征的机制;PHGDH和PDHA1蛋白可能成为乳腺癌潜在预测标志物和治疗的靶点｡PHGDH和PDHA1参与乳腺癌发生发展的机制还需要进一步深入验证和研究上下游通路的调控机制｡

参考文献:

[2]曹梦迪,陈万青.GLOBOCAN2022全球癌症统计数据解读[J].中国医学前沿杂志(电子版),2024,16(6):1-5.

[12]中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2021年版)[J].中国癌症杂志,2021,31(10):954-1040.

[13]张晶.3-磷酸甘油酸脱氢酶在宫颈癌中的表达及其作用研究[D].沈阳:中国医科大学,2014.

[14]曹静,曾宪旭,雷冬梅,等.PDHA1及GBP1蛋白在非小细胞肺癌组织中表达规律的研究[J].中国实用医刊,2020,47(22):1-5.

基金资助:贵州省卫生计生委科学技术基金项目(gzwjkj2018-1-062);

文章来源:田世维,梅思思,杨宇石,等.乳腺癌中PHGDH和PDHA1蛋白表达与临床病理特征的关系[J].贵州医科大学学报,2025,50(07):1035-1040.