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鼻咽恶性肿瘤患者心血管疾病的死亡风险分析

2024-11-22 72 上传者：管理员

摘要：目的分析鼻咽癌患者CVD死亡的风险及相关危险因素，为患者心血管疾病的危险分层、预防和早期干预提供依据。方法从监测、流行病学和最终结果(SEER)数据库中收集2000年至2020年间鼻咽癌患者数据。根据一般人群流行病学数据计算相对标准死亡风险比(standardized mortality ratio, SMR)。建立Nelson-Aalen独立累积风险曲线模型，分析相关危险因素。结果从SEER数据库中获得11395例鼻咽癌患者，在统一的纳入与排除标准后，其中380例患者发生CVD相关死亡；与一般人群相比，鼻咽癌患者CVD相关死亡风险较高。确诊时年龄0～49岁、种族为亚裔或太平洋岛民、离婚、鳞状细胞癌、远处转移肿瘤、未放疗、未化疗的患者有更高的死亡风险。动脉粥样硬化，其他动脉、小动脉和毛细血管疾病相关死亡风险更高。心脏病是导致死亡数目最多的CVD疾病。男性和女性患者群体CVD相关死亡风险基本持平。患者死亡数目最多的年龄段为55～64岁。Nelson-Aalen独立累积风险曲线显示CVD相关死亡风险随着诊断年龄的增加而逐渐增加。竞争风险预测因素研究中，年龄为危险因素，80岁以上风险比最高。黑人、男性、离婚、丧偶群体与CVD相关死亡的高风险独立相关。接受化疗群体与CVD相关死亡的低风险独立相关。结论与普通人群相比，鼻咽癌患者发生CVD相关死亡的风险明显增加。预先识别高危人群并采取心血管保护干预措施对有效提高患者生存率具有重要意义。

关键词：
CVD
SEER数据库
心血管死亡率
心血管疾病
鼻咽癌
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随着全球人口老龄化及医疗水平的提高，心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)和癌症成为世界上两大重要慢性病[1-2]。医疗的进步延长患者寿命，也增加多种慢性病重叠患病的概率，数百万癌症幸存者面临着心血管疾病的风险[3-4]。

随着肿瘤疾病与心血管疾病的频繁并存，以及肿瘤患者治疗后随访期间的心血管疾病风险增加，研究发现CVD和癌症有着相似的危险因素，包括吸烟、糖尿病、慢性肾脏疾病等。这些风险因素为这两种疾病奠定了相同的生物学基础。及时查找和控制非癌症死亡因素是降低恶性肿瘤患者全因死亡率、提高生活质量重要途径，也将帮助我们更好预测可能发生CVD的高风险人群，从而更早地介入并制定个体化治疗方案。

头颈部恶性肿瘤是世界上男性的主要死亡原因之一[5]。鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma, NPC)是1种常见的头颈部恶性肿瘤，治疗方式以放疗为主联合化疗、靶向治疗及免疫治疗的综合治疗。目前80%以上的非转移性鼻咽癌患者已达到长期生存[6]。从生物学发生基础的角度，心血管疾病和肿瘤相似的发生机制导致他们并存发生。另外，肿瘤的治疗也对心血管系统造成器质性的损伤。目前对肿瘤患者因非肿瘤因素死亡的相关方向尚存在部分空白，特别是肾脏、生殖系统恶性肿瘤等预后较好的肿瘤，患者具有较长的生存时间，随访期间出现心血管事件概率增高[7-9]。因此，对鼻咽癌患者群体在肿瘤治疗后的健康状态及放化疗等抗肿瘤治疗对患者的远期影响值得进一步观察。

本研究将利用大样本数据进行进一步的分析。SEER数据库(The Surveillance, Epidemiology, and End Results, SEER)是由美国癌症研究所发起的癌症统计数据库，旨在向公众提供癌症数据用于临床研究[10]。SEER 数据收集了恶性肿瘤的人口统计学、临床和随访数据，为肿瘤研究提供了详细的数据[11]。本研究收集SEER数据库中的鼻咽癌患者数据，旨在统计该群体患者心血管疾病的死亡率和探索其发生心血管死亡的危险因素。

1、资料与方法

1.1 数据来源与患者选择

本研究收集了SEER数据库登记的2000年1月1日至2020年12月31日所有鼻咽癌患者的数据资料。作为比较，使用了美国卫生统计中心登记的2000年1月1日至2020年12月31日普通人群死亡率数据[8]。从数据库共检索到11395名诊断为鼻咽癌的患者。确定有鼻咽癌的病理诊断为纳入标准，排除未予任何抗肿瘤治疗的患者，排除第二肿瘤及更多原发肿瘤的患者，排除确诊时间、生存时间信息不全和仅从时间检测出或者死亡证明中诊断出的肿瘤患者。经过以上纳入和排除标准，我们筛选到9829名符合条件的鼻咽癌患者，其中380名患者死于CVD。

CVD相关死亡是关注的主要终点，由SEER数据库中的以下6个CVD定义：(1)心脏病，(2)无心脏病的高血压，(3)脑血管疾病，(4)动脉粥样硬化，(5)主动脉瘤和夹层，(6)其他动脉、小动脉和毛细血管疾病[7,12]。竞争事件为鼻咽癌相关死亡、因肿瘤远处转移或并发症相关死亡、因除CVD外的其他非癌症疾病相关死亡。本研究为回顾性研究，仅获取患者临床数据资料，对患者无伤害风险，根据当地法律及数据库声明，不需要知情同意书。

1.2 研究变量

本研究为多中心回顾性队列研究。数据库中包含的人口统计学信息包括：诊断时的年龄；种族；性别；诊断年份；组织学类型；诊断分期；是否放疗；是否化疗；婚姻状况；家庭收入中位数；随访信息包括患者的随访时间和死亡原因，死亡原因分为：鼻咽癌相关死亡，肿瘤远处转移或并发症相关死亡，CVD相关死亡和除CVD外的其他非癌症疾病相关死亡。死因变量被编码为“心脏病”、“无心脏病的高血压”、“脑血管疾病”、“动脉粥样硬化”、“主动脉瘤和夹层”、“其他动脉、小动脉和毛细血管疾病”的患者被认为是CVD相关死亡。

1.3 结局事件

结局事件为鼻咽癌患者因CVD导致的死亡，如果患者在末次随访时没有死于CVD,则记录患者目前生存状态并认定为数据删失。随访时间从确诊恶性肿瘤开始记录至患者出现死亡或数据删失。根据目前公认流行病学惯例，记录为0个月的生存时间被转换为1/2个月。

1.4 统计分析

将CVD相关死亡人数除以鼻咽癌患者总人数，计算出鼻咽癌患者CVD死亡率。将按不同特征分层的鼻咽癌患者亚组与美国国家癌症研究所(National Cancer Institute, NCI)提供的年龄、性别和种族分布相同的美国普通人群相比，2组人群CVD相关死亡的相对标准死亡风险比(standardized mortality ratio, SMR)定义为观察到的鼻咽癌亚组CVD相关死亡人数与预期普通人群死亡人数的比值。使用泊松分布近似法(Poisson distribution)来确定SMR的95% CI[13]。超额风险(excess risk)定义为观察到的鼻咽癌亚组CVD相关死亡人数减去预期普通人群死亡人数，与风险人年数(person years at risk)的比值再乘以10000人年，这代表不同亚组中每10,000人年的超额死亡人数[14]。绘制Nelson-Aalen累积风险曲线评估不同亚组NPC患者发生CVD相关死亡风险随随访时间延长而变化的趋势。P值<0.05被认为差异具有统计学意义。使用SEER*STAT软件、STATA/MP版本16.0和Microsoft Excel 2019进行所有统计分析。

2、结果

2.1 患者特征

9829名符合条件的鼻咽癌患者平均年龄54.06岁，中位随访时间45个月。患者以30～59岁(55.73%)、白人(47.25%)、男性(70.70%)、已婚(58.26%)、肿瘤局部侵犯(54.18%)、家庭中位数收入超过$75,000(47.31%)居多。组织学类型依次为鳞状细胞癌(94.69%),腺样囊性癌(1.26%),横纹肌瘤、间质性瘤及混合瘤(1.09%),其他病理类型肿瘤(2.96%)。接受放疗的患者7893例(80.30%),接受化疗的患者7428例(75.57%),未接受放化疗的患者1326例(13.44%)。

全因死亡人数最多的时间位于<1年的随访期(34.85%),其次是>5年的随访期(23.77%)。1年、1～3年、3～5年、5～10年、>10年(包括鼻咽癌、肿瘤远处转移或并发症)的癌症相关死亡比例逐渐下降，而非癌症相关死亡(包括心血管疾病和其他非癌症疾病)的比例逐渐上升(图1)。在随访期间全因死亡的4955名患者中，有380名患者死于CVD,主要死亡原因分别是心脏病(68.95%),其次是脑血管疾病(22.11%),无心脏病的高血压(3.95%),动脉粥样硬化(1.05%),主动脉瘤和夹层(1.84%),以及其他动脉、小动脉和毛细血管疾病(2.11%)。

2.2 SMR和死亡率

图1 鼻咽癌患者确诊后时间分组的死因占比

鼻咽癌患者发生CVD相关死亡人数为380人，根据年龄、性别和种族分布相同的普通人群的队列研究计算出的期望死亡人数为198.42人，相对标准风险比(standardized mortality ratio, SMR)为1.92(95%CI:1.73～2.12,P<0.05)。超额风险(excess risk)为32.62/10000人年。发生CVD相关死亡的鼻咽癌患者的基本特征和SMR见表1。

鼻咽癌患者CVD相关死亡较高SMR与多种人口统计学特征因素相关，具有这些特征的鼻咽癌人群发生CVD死亡的风险都高于普通人群，其中确诊肿瘤的年龄与SMR负相关(0～49岁患者发生CVD死亡人数：11.09/10,000人年；SMR:2.47;95% CI:1.82～2.28,P<0.05);种族为亚裔或太平洋岛民SMR最高；离婚状态SMR最高。

具有以下肿瘤学特征的鼻咽癌患者具有较高SMR:病理诊断为鳞状细胞癌(95% CI:1.26～3.2,P<0.05)、诊断时分期为远处转移(34.09/10,000人年；SMR=2.29;95% CI:1.82～2.86)、未放疗患者、未化疗患者。

2.3 鼻咽癌患者发生不同类型CVD的死亡风险

鼻咽癌患者发生CVD相关死亡的六种疾病相应SMR如表2所示。SMR增加最显著的是其他动脉、小动脉和毛细血管疾病，其次是动脉粥样硬化，脑血管疾病，主动脉瘤和夹层，无心脏病的高血压和心脏病。

2.4 Nelson-Aalen积累风险曲线

图2显示了NPC患者CVD相关死亡各因素的Nelson-Aalen独立累积风险曲线。年龄、种族、性别、婚姻状况、家庭收入、诊断分期、放疗、化疗不同亚组随随访时间增加的CVD相关死亡风险，以下亚组与CVD相关死亡风险较高相关：年龄超过80岁，美洲印第安人/阿拉斯加原住民，男性，丧偶人群，家庭收入中位数低于6万美元，未行放疗患者，未行化疗患者。

表1 按人口统计学和肿瘤特征划分的鼻咽癌患者CVD死亡风险

表2 鼻咽癌患者发生不同类型CVD的死亡风险

3、讨论

在这项基于SEER数据库的大型人群研究中，我们分析了鼻咽癌患者的长期CVD相关死亡。本研究为回顾性研究，尽管存在种族差异，但国外人群种族中有部分亚裔存在，研究结果依然可以相互借鉴，我们相信本研究对国内鼻咽癌患者CVD死亡风险的评估有重要的参考意义。

本研究数据源自美国癌症研究所资助建立的网络数据库，数据库内含大量肿瘤患者相关流行病学信息、肿瘤病理诊断与治疗、生存数据，近年来数据库研究方向正处于研究热点，如包含肿瘤临床信息的SEER数据库、国家健康和营养检查调查数据库(National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES)、癌症基因组图谱数据库(The National Human Genome Research Institute, TCGA)。目前大部分数据库相关研究主要对象为其他国家地区研究所建立的数据库，我国正处于高速发展的信息化时代，建立公开的大型临床信息数据库，对我国卫生事业发展有巨大帮助，更能推动我国多地区标准人群群体为对象的疾病研究。

图2 NPC患者CVD相关死亡各因素的Nelson-Aalen独立累积风险曲线

本研究在人口统计学特征中，较小年龄(0～49岁)、种族为亚裔或太平洋岛民、离婚或丧偶状态的鼻咽癌患者相比普通人群有着较高的CVD相关死亡风险。年龄相关的高风险因素可能与患者较长的生存相关，儿童早期鼻咽癌患者有着高达98%的10年生存率，局部晚期儿童患者在放化疗综合治疗后也有着90%以上的4年无病生存期[15-16]。长期的生存期增加了该群体的心血管死亡风险，使其相对普通人群需更早的介入处理潜在可能发生的心血管疾病。配偶可以给予患者生活与心理的支持与鼓励，离婚或丧偶状态的鼻咽癌患者CVD相关死亡风险较高可能和心理压力较大相关，间接的影响心血管疾病的发生[17]。

结果显示未化疗的患者相对普通人群发生CVD相关死亡的风险较高，而接受化疗的患者CVD相关死亡风险较低，这是一个矛盾而又复杂的结果。该结果与其他类型肿瘤CVD相关死亡风险研究的结果一致，如结直肠癌和原发性中枢神经系统淋巴瘤[18]。其原因可能与多种因素相关：恶性肿瘤治疗前会评估患者的心血管系统状况，只有心血管系统状况较好的患者才能耐受化疗等抗肿瘤治疗；相对未化疗患者，化疗患者在生存上获益，而生存时间与CVD相关死亡发生密切相关；鼻咽癌患者应用的化疗药物多为铂类、紫杉醇等药物，而这些药物都有着多种机制影响心血管系统，以铂为基础的化疗药物(顺铂、卡铂、奥沙利铂)有着广谱肿瘤作用如治疗头颈部肿瘤、肺癌和乳腺癌。铂类能与DNA结合引起交叉联结，破坏DNA功能导致细胞凋亡。在一项对睾丸癌幸存者的研究中，接受顺铂治疗的患者中有53%的患者出现高血压，高血压发生率是对照组的2.3倍[19]。

本研究为真实世界大样本临床研究，在一定程度上揭示恶性肿瘤与心血管疾病的关联性，但仍有一些其他因素干扰研究结果。首先，恶性肿瘤患者行为习惯多有如吸烟、酗酒、糖尿病、肥胖、家族遗传病史等肿瘤发病危险因素，而这些因素又正是心血管疾病的高危因素[20],患者被诊断为恶性肿瘤时可能未进行系统性的心血管学科评估。这些相似的高危因素可能导致部分恶性肿瘤与心血管疾病的并存。

本研究存在一些局限性，因未纳入中国患者人群，研究结果不能代表中国人群，仅能通过研究中的亚裔种族群体进行一定借鉴分析，后续研究可增加我国本土医院临床患者数据进一步分析对比研究，比较不同地区鼻咽癌患者CVD相关死亡风险的共同点与差异性。

文章来源:敖枫华,曾琳,姚景亮,等.鼻咽恶性肿瘤患者心血管疾病的死亡风险分析[J].实用癌症杂志,2024,39(11):1840-1845.