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924例听力障碍婴幼儿23项耳聋基因筛查结果分析

2025-09-06 28 上传者：管理员

摘要：目的分析成都市924例听力障碍婴幼儿23项耳聋基因筛查结果，为婴幼儿听力障碍病因学诊断及临床干预提供依据。方法选取2022年5月1日至2023年12月31日在成都市出生的250726例新生儿中未通过单侧或双侧听力诊断的924例婴幼儿，23项耳聋基因检测采用微流控芯片法对4个耳聋基因（GJB2、SLC26A4、12SrRNA、GJB3）23个位点进行检测，分析听力障碍婴幼儿各耳聋基因位点的突变率。结果924例听力障碍婴幼儿中占筛查人数的3.69‰（924/250726），其中单侧听力障碍419例（左耳238例，右耳181例），双侧听力障碍505例。23项耳聋基因检测至少1个突变位点人数为529例，占比57.25%，其中双等位基因突变（包括纯合突变和复合杂合突变）新生儿数375例，占比40.58%。双侧听力障碍婴幼儿双等位基因突变（包括纯合突变和复合杂合突变）检出率（57.23%,289/505）显著高于单侧听力障碍婴幼儿（20.53%,86/419），差异有显著性意义（P<0.05）；左侧听力障碍婴幼儿双等位基因突变25.63%(61/238)，显著高于右侧听力障碍婴幼儿的检出率（13.81%,25/181），差异有显著性意义（P<0.05）。结论婴幼儿听力障碍防控应当结合耳聋基因检测，有助于遗传学病因诊断，可为临床早期干预提供有利依据。

关键词：
双等位基因
听力诊断
婴幼儿
耳聋基因
遗传性耳聋
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遗传性耳聋作为耳聋的一种主要类型，占到新生儿听力障碍人群的50%~60%[1-2]。2000年，在耳聋分子遗传学研究领域取得突破性进展后，Green等[3]提出将耳聋基因检测技术纳入新生儿听力筛查体系，通过耳聋基因检测可有效识别迟发性和药物性耳聋。基于国际前沿研究成果，我国政府逐步构建起具有中国特色的新生儿听力保健体系。2009年2月，原卫生部颁布《新生儿疾病筛查管理办法》（卫生部令第64号），将听力筛查纳入法定筛查项目。在此政策框架指导下，成都市于2012年开展区域性联合筛查试点项目，将听力学检测与常见耳聋基因位点（GJB2、SLC26A4、12SrRNA等）筛查相结合。2022年，基于微流控芯片技术的23项耳聋芯片被证明可用于遗传性耳聋相关热点突变的分型检测，具有准确性高、防污染能力强、操作简单、用时短等优势，能更好地满足新生儿耳聋基因筛查等遗传性耳聋基因检测需求[4]。本研究对2022年5月至2023年12月在成都市出生并均接受听力筛查和23项耳聋基因筛查的新生儿且婴幼儿听力诊断未通过者进行分析，旨在了解扩大检测位点后，成都市新生儿遗传性耳聋的检出率以及特点，为及早临床干预提供依据，同时为遗传咨询和成都市政府政策研究提供参考依据。

1、资料与方法

1.1研究对象

2022年5月1日至2023年12月31日，在成都市出生的新生儿250726例（男女比例为1.08∶1）接受了听力初次筛查和23项耳聋基因检测，监护人签署知情同意书后，于出生48h至出院前完成听力初次筛查，出生3d且哺乳6次后进行23项耳聋基因筛查足跟血样本采集，听力初次筛查未通过者30~42d内完成听力复筛，复筛未通过者2~3月龄完成听力诊断，最终924例婴幼儿（2~3月龄）未通过单侧或双侧听力诊断，纳入本研究，其中男婴563例，女婴361例（男女比例为1.56∶1）。纳入标准：接受23项耳聋基因检测且听力筛查和听力诊断数据完整；排除标准：不接受本研究或缺失23项耳聋基因检测、听力筛查或听力诊断数据。本研究获成都市妇女儿童中心医院伦理委员会批准[科研伦审2022(53)-4]，所有婴幼儿家属对研究知情同意。

1.2听力评估

听力评估方法如前所述[5]，包括听性脑干反应（auditorybrainstemresponse，ABR），耳声发射（otoacousticemissions，OAE）和声导抗。采用美国NATUS公司Navigator-PRO型诱发电位仪测试ABR，参照WHO(1997)标准，以ABR波V反应阈>30dBnHL作为2~4kHz范围听力损失标准。声导抗测试：采用德国Maico公司生产的RaceCarTymp中耳分析仪进行中耳功能测试，采用226Hz和1000Hz探测音。不通过标准，1000Hz声导抗鼓室图无正峰，226Hz为非A型(A型标准为：鼓室压力-150~+50daPa，峰补偿静态声导纳0.2~1.5mL，鼓室容积为0.5~1.5mL)。瞬态诱发耳声发射（transientevokedotoacousticemissions，TEOAE）测试：使用美国NATUS公司AUDX/580-AX2191型耳声发射仪，刺激声强度80dBSPL，频率1、1.5、2、3、4kHz。不通过标准：5个频率中有4个频率点的信噪比<3dB，重复率<80%。

1.3耳聋基因筛查

1.3.1采血方法

由成都市各助产机构专业人员在新生儿出生后3d且哺乳6次后进行采集足跟血，制成干血片，每个干血片≥2个血斑，每个血斑直径≥8mm。

1.3.2提取DNA

采用打孔器获得一个直径6mm的干血斑，装于1.5mLEP管内，采用自动化核酸提取仪(杭州奥盛仪器有限公司，auto-pure96)和核酸提取试剂(新百基，M2014-A96)提取DNA，用微量核酸定量仪检测DNA浓度与纯度，其最低浓度应满足2ng/μL。

1.3.3遗传性耳聋基因检测

采用晶芯®23项遗传性耳聋相关基因检测试剂盒(微流控芯片法)检测4个遗传性耳聋基因的23个突变位点，包括GJB2基因9各位点：c.235delC、c.299-300delAT、c.109G>A、c.176-191del16、c.257C>G、c.512insAACG、c.427C>T、c.35insG、c.35delG；SLC26A4基因11个位点：c.919-2A>G(c.IVS7-2A>G)、c.2168A>G、c.1174A>T、c.1226G>A、c.1229C>T、c.1975G>C、c2027T>A、c.589G>A、c.1707+5G>A(c.IVS15+5G>A)、c.917insG、c.281C>T；线粒体12SrRNA基因两个位点：m.1494C>T、m.1555A>G；GJB3基因c.538C>T位点。主要流程为：微流控芯片上进行靶向片段扩增、芯片扫描和结果判读。

1.4统计学方法

采用GraphPadPrism8.3.0软件分析，计数资料以[例（%）]表示，χ2检验进行数据比较，P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1新生儿听力筛查及诊断结果

250726例新生儿接受了听力初次筛查和23项耳聋基因检测，其中924例单侧或双侧听力诊断未通过，占比3.69‰，其中男婴的发生率4.34‰，女婴为3.01‰，差异有统计学意义（Z=5.462，P<0.01）（表1）。双侧听力障碍患儿505例，占比54.65%，单侧听力障碍患儿419例（左耳238例，右耳181例），占比45.35%（图1）。双侧听力障碍男婴306例，占男婴听力障碍的54.35%，女婴为199例，占比55.13%，两者差异无统计学意义（Z=0.230，P=0.818）（表1）。

表1听力障碍婴幼儿性别比较结果

图1924例听力障碍婴幼儿听力损失耳别分布图

2.223项耳聋基因检测结果

924例诊断为听力障碍婴幼儿中，23项耳聋基因检测未查见突变者为395例，占比42.75%，检测出至少1个突变位点人数为529例，占比57.25%（表2）。其中双等位基因突变（纯合突变和复合杂合突变，包含双基因突变中存在的纯合突变和复合杂合突变）375例，占40.58%，c.109G>A纯合突变和c.109G>A/c.235delC复合杂合突变占据前两位，分别为279例（包含3例复合SLC26A4基因杂合突变）和47例（包含2例复合SLC26A4基因杂合突变），分别占到纯合突变/复合杂合突变的74.40%和12.53%。

2.3听力障碍耳别与耳聋基因关系

根据听力障碍发送的耳别不同，对23项耳聋基因检测结果进行分类，结果发现，505例双侧听力障碍婴幼儿双等位基因突变人数达到289例，检出率高达57.23%，显著高于单侧听力障碍婴幼儿（20.53%，86/419），差异有显著性差异（Z=11.31，P<0.001）；左侧听力障碍婴幼儿双等位基因突变人数为61例，占左侧听力障碍人数的25.63%（61/238），显著高于右侧听力障碍婴幼儿的检出率（13.81%，25/181），差异有显著性差异（Z=2.967，P=0.003）（表3）。

表2924例听力障碍婴幼儿23项耳聋基因检测结果

表3不同听力障碍耳别婴幼儿23项耳聋基因检测结果

3、讨论

新生儿听力与耳聋基因联合筛查已成为我国各地开展新生儿听力出生缺陷三级防控的主要形式[6-8]，并将耳聋基因筛查的位点提高到4基因23位点趋势[9]。本研究分析了成都市耳聋基因筛查位点升级到23位点以来，自2022年5月1日至2023年12月31日，共250726例新生儿的听力筛查和耳聋基因筛查数据，以及听力筛查未通过者进行听力诊断的数据。共924例婴幼儿诊断为听力障碍，发生率为3.69‰，略高于之前报道的3.26‰[5]。双侧听力障碍占比54.65%，显著高于本地区前几年的43.78%（1700/3883）[5]。表明当前新生儿听力障碍的出生缺陷防控仍然任务艰巨。与之前报道一致，男婴听力障碍检出率高于女婴，但与我国其他地方报道不同[10]，是否与地域和民族差异有关还有待研究。在双侧听力障碍中，男婴与女婴相当，与文献报道一致[10]。

924例诊断为听力障碍婴幼儿中，23项耳聋基因检测出至少1个突变位点为529例，占比57.25%，其中双等位基因突变375例，占比40.58%，与文献预测的遗传性耳聋占比50%~60%[1-2]相当，表明23项耳聋基因检测对遗传性耳聋的筛查效率非常高，约占到遗传性耳聋的67.64%~81.17%。最主要的原因是c.109G>A位点的引入，其双等位基因突变占到了74.40%（279/375）。当前，c.109G>A不作为产前诊断目标位点[11]，因此，在新生儿时期进行该位点的筛查对早期发现听力损失的病因学解释具有重要意义。通过3.01万的大队列研究，揭示c.109G>A双等位基因变异与年龄相关性听力损失相关，对于存在c.109G>A双等位基因变异的中老年人群，40~60岁时，中度及以上听力损失的发生率急剧增加至59.38%，在60~85岁时增加至80.00%[12]。

根据听力障碍发生的耳别进行23项耳聋基因检测结果分析，505例双侧听力障碍婴幼儿双等位基因突变检出率高达57.23%（289/505），显著高于单侧听力障碍婴幼儿（20.53%，86/419），差异有显著性意义；左侧听力障碍婴幼儿双等位基因突变检出率为25.63%（61/238），显著高于右侧听力障碍婴幼儿的检出率（13.81%，25/181），差异有显著性意义。这些结果表明，遗传性耳聋主要导致双侧听力障碍，也可累及单侧听力障碍。从病因学角度考虑，无论是单侧还是双侧听力障碍，都应当进行遗传性耳聋基因检测。

本研究结果表明，在新生儿时期实施听力障碍的筛查，应当结合遗传性耳聋基因检测，成都市实施的新生儿听力和23项耳聋基因联合筛查民生项目为新生儿听力障碍的病因学诊断及早干预提供了有力支撑，同时也呼吁加强育龄期女性的遗传性耳聋基因筛查和高风险夫妻的产前诊断，减少遗传性耳聋的发生。

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基金资助:四川省科技厅项目资助(2023YFQ0069);

文章来源:刘青松,邹凌,孙梦婕,等.924例听力障碍婴幼儿23项耳聋基因筛查结果分析[J].中华耳科学杂志,2025,23(06):775-779.