女性盆底肌(pelvicfloormuscle,PFM)是封闭骨盆底的肌肉群,维持尿道、阴道、子宫、直肠等器官的正常位置以便行使各自的功能.如果PFM的功能变差,会导致各器官无法维持在正常位置,进而会出现盆腔器官脱垂、压力性尿失禁、阴道壁膨出、排便障碍、性生活不愉快等盆底疾病[1-4].盆底疾病是女性发病率较高的疾病,据统计,全世界有近四分之一的女性面临盆底疾病的困扰,20~39岁、40~59岁、60~79岁女性中有盆底相关疾病的比例分别为10%、27%、37%,80岁及以上女性中有盆底疾病的比例达到50%左右[1,5-6].PFM由特殊分化的肌细胞构成,肌细胞聚集在一起,除了完成自身功能外,还必须协调肌细胞间的各种活动.为此,相关肌细胞间的通信必不可少.肌细胞间的通信方式主要有缝隙连接(gapjunction)、膜表面分子接触通信和化学通信(chemicalcommunication)3种.在研究肌细胞网络时,如果将每个肌细胞抽象为1个节点,每2个肌细胞间的通信抽象为1条边,那么众多肌细胞及其之间的通信将抽象为1个巨大的网络.同时,大量研究表明,细胞网络(包括盆底肌细胞网络)既不是规则网络,也不是随机网络,而是具有自组织(self-organization)、无标度(scale-free)、小世界(small-world)等特征的复杂网络[2,7-9].在盆底肌细胞组成的复杂网络结构中,各肌细胞节点的生物功能不同,对整个肌细胞网络结构的影响也不同,即各肌细胞节点的重要性不相同.鉴于此,分析盆底肌细胞网络中关键肌细胞节点及其相互通信关系对研究盆底肌细胞网络整体结构及其功能具有重要意义.本研究从图论(graphtheory)和复杂网络角度出发,给出判断盆底肌细胞网络中关键肌细胞节点的指标———中心性(centrality).在此基础上,给出肌细胞节点的度、介数、核数、离心率中心性、紧密度中心性、特征向量中心性等指标的判断方法,并以某个盆底肌细胞网络为例,进行具体的验证及分析.

1、材料和方法

1.1中心性

在图论和网络分析中,中心性是判断网络中节点重要性的量化指标[2].本研究采用中心性指标判断盆底肌细胞网络中肌细胞节点的重要性,为每个肌细胞节点分配表示中心性值的函数,即重要性的函数H(x),H(x)的值越大,表示该x肌细胞节点的重要性越高.具体如定义1所示.定义1盆底肌细胞网络抽象为图G=(V,E,f,H),其中:1)V={V1,V2,…,Vn}为肌细胞节点集合,V中的元素称为肌细胞节点;2)E={E1,E2,…,En}为肌细胞间的通信边集合,E中的元素称为通信边;3)f={<Vi,Vj>}为关系集,Vi∈V,Vj∈V,且i≠j;4)H:V→R为中心性指标,对于任意2个肌细胞节点u和v,如果H(u)>H(v),则认为肌细胞节点u比肌细胞v重要;5)N=|V|为肌细胞节点总数,L=|E|为通信边总数;6)E中的通信边Ei和V中的肌细胞节点与<u,v>相对应;7)如果E中的肌细胞节点对<u,v>和<v,u>为同一通信边,则E为无向盆底肌细胞网络,否则为有向盆底肌细胞网络;如果E中全部通信边的长度都为1,则E为无权盆底肌细胞网络,否则为加权盆底肌细胞网络[10-11].为简化研究,本研究后续的网络均为无向无权盆底肌细胞网络.

1.2肌细胞节点的中心性度量方法

盆底肌细胞网络中,主要从度、介数、核数、离心率中心性、紧密度中心性、特征向量中心性等方面对肌细胞节点进行度量.

1.2.1度

肌细胞节点v的度是指与该肌细胞节点直接连接(通信)的其他肌细胞的数量.肌细胞节点v的度越大,表示该肌细胞的影响力就越大,该肌细胞在整个盆底肌细胞网络中的作用也就越大.度中心性是在盆底肌细胞网络中刻画肌细胞节点中心性的最直接度量指标.根据肌细胞学理论,肌细胞节点的度越大,肌细胞节点的度中心性就越高,表示该肌细胞节点在盆底肌细胞网络中就越重要[12-14].

定义2肌细胞节点v的度K(v)=l∑∈Eδvl, (1)其中,K(v)为肌细胞节点v的度.δvl取值为1,当f(l)=<X,Y>时,有v=X或v=Y;否则为0.即δvl =1,if v=f(l){0,if not.

1.2.2介数

肌细胞节点v的介数是指在网络中所有最短路径中经过该节点v的路径的数目占最短路径总数的比例.介数反映了相应的节点在整个网络中的作用和影响力,也反映了节点在整个网络中的重要程度.同理,在盆底肌细胞网络中,将肌细胞节点的介数定义为在肌细胞网络中所有最短路径中经过该肌细胞节点的路径的数目占所有最短路径总数的比例[15-16].如果一对肌细胞节点之间共有X条不同的最短路径,其中有x条经过肌细胞节点v,那么肌细胞节点v对这对细胞节点的介数的贡献为x/X.把肌细胞节点v对所有肌细胞节点对的贡献累加之后除以细胞对的总数,就得到肌细胞节点v的介数.根据肌细胞学理论,肌细胞节点的介数越大,就意味着这个肌细胞节点的介数中心性越高,通过该肌细胞节点的最短路径就越多,该肌细胞节点在盆底肌细胞网络中也就越重要.如果该肌细胞不能正常工作,那么势必会影响其他相关肌细胞的正常通信,甚至影响整个盆底肌细胞网络.

定义3肌细胞节点v的介数B(v)=s≠v∑≠t∈Vδst(v)δst, (2)其中,B(v)为肌细胞节点v的介数.δst为肌细胞节点s到肌细胞节点t的最短路径数目,δst(v)为肌细胞节点s到肌细胞节点t的最短路径中经过肌细胞节点v的最短路径数目.

1.2.3核数

肌细胞节点v的核数用来表述肌细胞节点v在盆底肌细胞网络中的深度,其值越大,表明该肌细胞节点v相邻的肌细胞纵深越大.在盆底肌细胞网络中,这样的肌细胞节点通常除了中心性和重要性较高之外,也间接和大量的其他肌细胞有着依赖和通信关系.肌细胞节点的核数越大,其核数中心性数值就越大,该肌细胞节点的复杂性和重要性就越高.盆底肌细胞网络的k-核是指反复去掉度小于或等于k的肌细胞节点后,剩余的子肌细胞网络结构.若肌细胞节点v存在于k-核,而在(k+1)-核中被移去,那么此肌细胞节点v的核数为k.也就是说,对于肌细胞节点v,当v∈V时,若v∈Ck-Ck+1,则C(v)=k.分析发现,所有度为1的肌细胞节点的核数必然为0,所有肌细胞节点核数中的最大值称为盆底肌细胞网络的核数.肌细胞节点v的核数可以表明肌细胞节点v在核中的深度.即使肌细胞节点v的度值很高,其核数也可能很小[17-18].盆底肌细胞网络中k-核分解的目的在于鉴别盆底肌细胞网络中特定的子网络,它为盆底肌细胞网络的中心性和组织性研究提供了有效的途径,并为盆底肌细胞网络结构的层次性研究提供了依据.盆底肌细胞网络的核数可以体现盆底肌细胞网络结构的层次,核数较大的盆底肌细胞网络结构,其潜在层次就越丰富[19-20].同时,盆底肌细胞网络结构核数较低也反映了复杂性控制和进化性的要求,这对盆底肌细胞网络的诊疗是有益的.

1.2.4离心率

中心性肌细胞节点v的离心率是指肌细胞节点v到其他肌细胞节点间的最短路径中的最大值.将肌细胞节点v的离心率定义为函数ec(v),离心率越大,表明该肌细胞节点v越偏离盆底肌细胞网络的中心,越不重要.鉴于中心性的思想(越重要的节点,越处于网络的中心地位),将肌细胞节点v的离心率的倒数作为其中心性值.肌细胞节点的离心率越小,该节点的离心率中心性越大,表明该肌细胞节点v离盆底肌细胞网络中心越近,其在盆底肌细胞网络中的地位也就越高.

定义4肌细胞节点v的离心率中心性L(v)=1ec(v), (3)其中,L(v)为肌细胞节点.v的离心率中心性.ec(v)=max{d(v,u)∶u∈V},V={V1,V2,…,Vn}为肌细胞节点集合,d(v,u)为肌细胞节点v到肌细胞节点u的最短路径长度.

1.2.5紧密度

中心性肌细胞节点v的紧密度是指肌细胞节点v到其他肌细胞节点最短路径长度和的倒数.在盆底肌细胞网络中,肌细胞节点v与其他肌细胞节点的最短路径长度的总和越大,该肌细胞节点对其他肌细胞节点的影响力越低.鉴于中心性的思想,将肌细胞节点v到其他肌细胞节点最短路径长度的和的倒数作为其中心性值[12-13].肌细胞节点的紧密度中心性表明该节点与肌细胞网络节点密集区中心的连接关系.

定义5肌细胞节点v的紧密度中心性M(v)=1u∑∈Vd(v,u), (4)其中,M(v)为肌细胞节点.v的紧密度中心性.V={V1,V2,…,Vn}为肌细胞节点集合,d(v,u)为肌细胞节点v到节点u的最短路径长度.

1.2.6特征

向量中心性肌细胞节点v的特征向量中心性是指肌细胞节点v在整个盆底肌细胞网络中的重要性与肌细胞节点v相连接的其他肌细胞节点的重要性有关.也就是说,如果肌细胞节点v与很多重要的肌细胞节点相连接,那么肌细胞节点v也具有高重要性.肌细胞节点的特征向量通过线性方程来刻画,方程组的最大特征值λ(λ为常数)所对应的特征向量就是各个肌细胞节点的中心值.肌细胞节点的特征向量中心性数值越大,表明该肌细胞节点与较多重要的肌细胞节点相连接.

定义6肌细胞节点v的特征向量中心性P(v)=1λ∑nu∈VAv,uP(u), (5)其中,P(v)为肌细胞节点.v的特征向量中心性.V={V1,V2,…,Vn}为肌细胞节点集合,Av,u为盆底肌细胞网络的邻接矩阵.如果肌细胞节点v和肌细胞节点u有连接边,则Av,u为1,否则Av,u为0.

2、实例分析

上述度量方法从不同角度对肌细胞节点中心性进行度量[2,12-13,20].对同一个盆底 肌 细 胞 网 络 结 构,不同方法的度量结果可能存在较大差异.本研究通过肌电图、压力曲线图等方法在显微镜下获取某盆底肌细胞网络图,该网 络 图 中 细 胞 节 点 数为5112个.考虑到盆底肌细胞之间的双向通信关 系,建 立 了 无 向 无 权盆底肌细胞网络(图1).其中,节点表示单个肌细 胞,节 点 之 间 的 边 表示肌细胞间的 相 互 作 用 关 系.为 进一步简化研究,分 析 盆 底 肌 细 胞 节点之间的关系,截 取 肛 提 肌 中 的 部分耻骨尾骨肌 细 胞,组 成 简 化 网 络结构(图2),其中包含了7个耻骨尾骨肌细胞节点.采 用 上 述 不 同 的 度量方法进行计算,结果如表1所示.

图1某盆底肌细胞网络图F图2某盆底肌细胞网络部分结构的简化图

表1某盆底肌细胞节点中心性度量结果

肌细胞节点的度中心性反映了该肌细胞节点相对于其相邻肌细胞节点的重要性.度中心性是网络节点重要性度量中应用最广泛的指标,计算简单直观,但该指标只反映了肌细胞节点在盆底肌细胞网络中的局部属性.如图2中,节点1和节点2的度都为3.如果删除节点1,该盆底肌细胞网络还是连通的;如果删除节点2,该盆底肌细胞网络变为不连通.从这个角度来看,节点2比节点1重要.

肌细胞节点的介数中心性反映了该肌细胞节点在整个盆底肌细胞网络中的作用和影响力.该指标反映了肌细胞节点在盆底肌细胞网络中的全局属性,介数中心性较大的肌细胞节点出现问题会对整个盆底肌细胞网络系统的正常运行产生很大的影响.该指标应用也非常广泛,但计算复杂费时.在图2中,节点1、2和4的度分别为3、3和4,但介数分别为1.50、8.00和6.50,节点2对整个盆底肌细胞网络的影响要大于节点1和4.

肌细胞节点的核数中心性直接反映该肌细胞节点在整个盆底肌细胞网络结构中的深度.核数中心性数值越大的肌细胞节点,其相邻的肌细胞节点纵深越大.通常,这样的肌细胞节点除了复杂性和重要性较高外,也直接或间接地与大量的肌细胞节点有依赖或通信关系.该指标能识别肌细胞节点在整个盆底肌细胞网络中的位置,并且计算省时、复杂度低,缺点是不能适应呈树状的盆底肌网络结构.在图2中,从核数指标分析,节点1、2、3、4处于盆底肌细胞网络结构的核心层次,节点5、6、7处于非核心层次.

通过计算盆底肌细胞网络中2个肌细胞节点之间的最短路径值,获得肌细胞节点的离心率中心性,用以判断每个肌细胞节点在整个盆底肌细胞网络中的中心性.该指标的优点是可以反映当前肌细胞节点与盆底肌细胞网络中心的远近关系,缺点是该指标只考虑了单一的通信路径.在图2中,节点1、4、7的离心率中心性均为0.33,说明这3个节点离盆底肌细胞网络中心的距离相同,虽然节点3处于盆底肌细胞网络结构的核心层次,且其度与节点7相同,但节点7比节点3更接近盆底肌细胞网络中心.

肌细胞节点的紧密度中心性也需要计算每2个肌细胞节点之间的最短路径值,但紧密度中心性注重的是该肌细胞节点到其他肌细胞节点的平均通信路径长度,处于中心位置的肌细胞节点能够快速地将所需信息传达到整个盆底肌细胞网络.该指标的优点是可以反映当前肌细胞节点与盆底肌细胞网络节点密集区中心的路径关系,缺点是计算复杂费时,不适合动态或随机网络.在图2中,节点3和7的紧密度中心性均为0.08,说明这2个节点离盆底肌细胞网络密集区中心的路径是相同的.肌细胞节点的特征向量中心性是通过邻居肌细胞节点的各种信息值来度量当前肌细胞节点的重要性.如果当前肌细胞节点与许多很重要的肌细胞节点相连接,那么当前肌细胞节点的重要性也高.该指标的优点是充分考虑了与当前肌细胞节点相连接的邻居肌细胞节点的重要性,缺点是计算复杂费时.在图2中,虽然节点3和7的紧密度中心性相等,但由于节点3的邻居细胞节点比节点7的邻居细胞节点的特征向量中心值要高,因此从特征向量中心性来看,节点3比节点7的重要性更高.

3、总结

本研究基于复杂网络和图论理论,根据中心性思想,分别从肌细胞节点的度、介数、核数、离心率中心性、紧密度中心性、特征向量中心性指标对盆底肌细胞网络关键节点的重要性进行了分析,并通过实例进行了验证.结果表明,每种指标都具有严格的数学理论基础,均能较好地从不同角度对盆底肌细胞网络中的肌细胞节点进行度量,并识别关键肌细胞节点.这些指标可以为相关研究人员从局部及整体角度分析盆底肌细胞网络提供参考,同时可为关键肌细胞节点的保护、唤醒、功能恢复等提供依据,对盆底肌生理、病理的相关研究及临床实践具有重要意义.

本研究结果也表明,对同一个网络,不同的中心性度量方法的结果可能存在差异.因此,后续可以从2个方面继续开展研究:1)对于不同的盆底肌细胞网络,给出适合的关键肌细胞节点度量方法.可以通过度来度量肌细胞节点的影响力,通过核数度量肌细胞节点的深度及其在通信中的作用.同时研究不同指标的时间和空间计算复杂度.2)依据每个指标的优缺点,给出结合多种指标的度量模型,从不同角度分析肌细胞节点的重要性.例如,综合运用肌细胞节点的介数和核数度量肌细胞节点的重要性及通信效率,并设计每种指标所占的权重,以达到最佳度量结果.

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基金资助:国家自然科学基金地区项目(81460225);四川省医学青年创新科研课题计划(S20088);白求恩基金委课题(ZHYX201812010);

文章来源:张雨,刘芳.盆底肌细胞网络中关键肌细胞节点的度量方法分析[J].杭州师范大学学报(自然科学版),2025,24(02):132-137+152.