摘要:RA是一种慢性炎症性自身免疫性疾病,炎症反应在RA的发病中起关键作用。嘌呤能离子通道型受体7(purinergicligand-gatedionchannel7receptor,P2X7R)是三磷酸腺苷(adenosinetriphosphate,ATP)门控的非选择性阳离子通道型受体,属嘌呤受体P2X家族中的一个独特亚型,具有广泛的生物学效应。目前研究证实,P2X7R在RA的发病中扮演了重要角色,其参与胞内外信号转导、介导T细胞存活和分化、诱导炎性因子的转录和激活,进而参与免疫和炎症的发生及进展。该文主要对P2X7受体在RA中的作用及可能的作用机制进行综述,以期进一步了解RA的发病机制并为其提供新的诊疗思路。
RA是一种复杂的慢性多系统自身免疫性疾病,炎症级联反应导致血管痉挛和破骨细胞形成,最终导致骨和软骨的破坏[1]。据统计,RA的全球患病率约为1%[2],而我国发病率为0.26%~0.50%,且女性发病率高于男性[3],该病最终导致关节畸形和功能丧失,致残率高,严重影响患者的生活质量。目前对于RA的发病机制尚未明确,但有研究发现,炎症反应贯穿RA发病的始终,炎性因子引起的滑膜成纤维细胞增殖是该疾病病理的核心[4]。嘌呤能离子通道型受体7(purinergicligand-gatedionchannel7receptor,P2X7R)是嘌呤受体P2X家族受体亚型之一,属三磷酸腺苷(adenosinetriphosphate,ATP)门控的非选择性阳离子通道,其激活导致多种促炎因子的释放[5]。近年来,大量证据表明,P2X7R与RA的发病密切相关[6],参与免疫和炎症的发生及进展,有望成为疾病诊断和预后的生物标志物。因此,探究P2X7R与RA的相关性,可进一步了解RA的发病机制并为其提供新的诊疗思路。
1、P2X7R的结构和生物学功能
人类P2X7R最初是从人单核细胞cDNA文库中克隆出来的,其信息来自于克隆大鼠的P2X7R基因序列[7]。P2X7R基因位于染色体12q24上,53kb,具有高度多态性,编码由595个氨基酸组成的多肽链。P2X各亚型的基本结构均由胞内的氨基端(N端)与羧基端(C端)、2个跨膜结构域和1个胞外环组成。其N端序列结构高度保守,由395个氨基酸构成;C端包含蛋白质和脂质的结合模序,由239个氨基酸构成,是P2X受体家族成员中最长的序列[8],这种结构赋予P2X7R独特的生理功能。P2X7R的胞外结构域是一个包含18~21个氨基酸残基、3个N-糖基化位点和1个含有10个半胱氨酸的区域,此区域是ATP的结合位点[9]。研究发现,P2X7R广泛表达于巨噬细胞、DC、T细胞、肥大细胞等多种免疫细胞,影响免疫细胞功能[10]。
ATP是P2X7R的天然配体,P2X7R对高浓度ATP及其激动剂BzATP异常敏感。在激活状态下可由离子通道转化为大的细胞孔径,参与机体递质释放、信号转导、炎症反应等生理病理过程[11]。P2X7R为双向功能受体,其通道开放程度与ATP浓度及作用时间密切相关。短时间较低浓度ATP刺激P2X7R时引起非选择性阳离子通道开放,介导Na+、Ca2+内流和K+外流;较高浓度或持续ATP刺激时细胞膜表面形成大的质膜孔道,允许相对分子质量900以下的有机阳离子和细菌代谢物通过,最终可诱导炎性因子释放和细胞凋亡[12]。
2、P2X7R与RA
2.1P2X7R诱导炎性因子的释放
细胞因子作为一类免疫调节介质,在RA的发病、进展及预后中起到重要作用[13]。其中,IL-1、IL-6、IL-17及TNF-α等在RA滑膜病变中起关键作用,是RA发病的重要促炎因子。大量证据表明,P2X7R水平在多种炎症病理条件下均有上调。P2X7R的激活可诱导与炎症损伤密切相关的IL-6、IL-1β、TNF-α等炎性因子的产生和释放[14]。
研究发现,P2X7R在人单核与吞噬细胞中功能性表达,同时也可以偶联IL-1β和IL-18的释放[15]。Chen等[16]发现,P2X7R在RA患者滑膜组织中高表达,其表达与炎性因子IL-1β、IL-6、IL-18的水平呈正相关,阻断P2X7R可抑制炎性因子分泌,抑制炎症反应,对RA有较好的治疗价值。Shieh等[17]发现P2X7R被ATP及激动剂BzATP激活后可诱导IL-6、TNF-α、CCL2mRNA表达,并能促进炎性因子IL-6、TNF-α及趋化因子CCL2的释放,与P2X7R基因被敲除细胞有显著差异。动物研究也表明,P2X7R在链球菌细胞壁诱导的大鼠关节炎滑膜组织中高表达,而抑制P2X7R可缓解关节炎症和糜烂进展[18]。这些研究均提示,P2X7R与炎症的发生密切相关,通过调控炎性因子的分泌,进而参与RA的发病。
2.2P2X7R参与炎性疼痛
有研究发现,神经胶质ATP受体P2X7R参与了对病理性疼痛的调节[19]。在炎症与细胞损伤时,P2X7R被胞外ATP激活,诱导细胞产生IL-6、IL-18及TNF-α等[20],进而参与病理性疼痛的发展。关节疼痛是关节炎的主要症状之一,炎症性疼痛与P2X7R的激活密切相关。研究发现,在大鼠关节内注射碘乙酸钠引起的关节疼痛与脊髓ATP释放和P2X7R的特异性上调有关,阻断P2X7R可预防和逆转机械性异位性疼痛[21]。动物研究表明,P2X7R可以增强蜂毒诱导下慢性约束应激引起的炎症性疼痛,而使用P2X7R拮抗剂全身预处理后机械痛缩足阈值升高,同时可缓解炎症性疼痛[22]。类似的研究发现,给神经病理性疼痛大鼠模型注射P2X7R拮抗剂A740003能减轻其引起的急性疼痛,还可抑制甲醛引起的二相痛[23]。由上可知,P2X7R在炎症性疼痛敏感中扮演了重要角色,P2X7R的激活可能参与了RA的炎症性疼痛,其具体作用机制有待进一步研究。
2.3P2X7R促进Th17存活和分化
Th17在自身免疫性疾病和机体防御反应中具有重要意义,P2X7R通过介导Th的存活和分化,诱导炎性因子的分泌,在RA的发病中起到重要作用。Fan等[24]通过Ⅱ型胶原(Ⅱcollagen,CⅡ)诱导的实验性关节炎模型发现,CⅡ通过介导P2X7R信号来调控Th17的分化,阻断P2X7R信号可使促进Th17分化的细胞因子(如IL-1β、TGF-β1和IL-6)的分泌减少,同时可以减轻CⅡ介导的小鼠关节损伤。另外,P2X7R参与CⅡ诱导DC释放ATP,发现在CⅡ作用下ATP释放与P2X7R之间存在相互关系,CⅡ诱导的P2X7R活化通过膜孔的形成促进ATP释放,同时ATP的强化刺激增强了P2X7R的表达。因此,P2X7R信号促进了DC衍生细胞因子发展,促进T细胞存活和分化,进而起到促炎作用。
2.4P2X7R激活细胞内多种信号转导途径
RA的发病与细胞内多种信号转导通路相关,而这些信号通路是炎症反应的核心。P2X7R的激活可通过多种特异性信号转导途径影响细胞功能,包括Nod样受体蛋白3(Nod-likereceptorprotein3,NLRP3)炎性小体的活化、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase,MAPK)等通路,其下游可介导炎性因子的转录和激活,在免疫及炎症反应中发挥重要作用。
2.4.1激活NLRP3炎性小体
NLRP3炎性小体是一种广泛存在于细胞胞质中的多蛋白复合物,被激活后可促使Caspase-1活化,诱导IL-1β及IL-18的生成和分泌,从而发挥对细胞的调控作用,在机体的固有免疫系统中发挥重要的调节作用[25]。研究证实,P2X7R的激活促使下游NLRP3炎性小体的形成,这是细胞内参与危险信号转导和炎症启动的主要复合物[26]。炎症或细胞损伤时胞外ATP激活P2X7R,使细胞膜上的离子通道开放,形成非特异性的孔道Pannexin-1,细菌及其产物通过该孔道进入胞质内与NLRP3蛋白的LRR结合,使得NLRP3炎性小体被激活,活化的NLRP3进而激活Caspase-1,从而促使IL-1β由前体蛋白转换为有活性的IL-1β,大量IL-1β释放至机体,导致炎症反应进一步加剧[27]。因此,P2X7R膜孔的形成是激活炎性小体的必要条件。此外,细胞内K+浓度的改变也是NLRP3炎性小体激活的一个重要信号。研究发现,LL-37能够激活人类和小鼠巨噬细胞中炎性小体的中心酶Caspase-1,介导IL-1β和IL-18的释放,其激活NLRP3炎性小体是通过P2X7R介导的K+外流引起的[28]。NLRP3炎性小体的激活与RA的炎症活动密切相关,Niemi等[29]发现血清淀粉样蛋白A可通过P2X7R激活NLRP3炎性小体促进IL-1β的分泌,进而参与RA的发病。另有研究发现,NLRP3炎性小体的一些基因多态性与RA的遗传易感性、疾病早期活动情况有着密切的联系[30]。
2.4.2激活MAPK信号通路
MAPK是细胞质内一类高度保守的丝氨酸蛋白激酶,其作为细胞内重要信号转导通路,介导了细胞的生长、分化、发育、凋亡等多种生理过程。有研究发现,其在RA滑膜中活化明显增强,参与了关节炎症及骨质破坏[31]。p38/MAPK信号通路是介导RA滑膜炎症的核心机制,能被TNF-α、IL-1等细胞因子激活,而活化后又可产生细胞因子,促进炎症反应,由此使关节炎症迁延进展[32]。研究发现,P2X7R可通过p38/MAPK信号通路调控炎症介质的释放[33],P2X7R激动剂BzATP刺激人单核细胞,能引起MAPK、NF-κB、COX2和组织因子的激活,进而参与炎症反应,此过程与膜孔形成、信号转导和介导子形成有关[34]。当P2X7R被激活时,离子通道开放,促进Na+、Ca2+内流,K+外流,胞内Ca2+浓度的升高使Ca2+非依耐性磷脂酶A2活性升高,从而诱导溶酶体内的成熟IL-1β释放至胞质中[35],IL-1β进一步作用于下游p38/MAPK信号通路,p38MAP激酶磷酸化导致其活化,从而促进炎性因子的表达。P2X7R阻滞剂可通过抑制p38/MAPK通路降低p38MAP激酶的活化,减少促炎因子的分泌,从而减轻炎症反应。Lan等[36]通过动物研究表明,抑制MAPK信号通路可以抑制RA大鼠的炎症反应。综上所述,P2X7R通过激活p38/MAPK信号转导途径,增强炎性因子转录,在免疫反应中发挥了重要作用。
2.5P2X7R基因多态性与RA的相关性
人类P2X7R基因具有高度多态性,其编码区的单核苷酸多态性(singlenucleotidepolymorphism,SNP)影响其表达和功能。Al-Shukaili等[37]研究发现,1513A/C基因型与RA患者中RF和抗突变型瓜氨酸波形蛋白自身抗体的存在密切相关,实验发现RA组1068A/A基因型频率与对照组相比明显增加(为对照组的2倍),这种多态性与RA患者CRP的平均浓度显著相关。P2X7R基因中第1068位和第1513位的多态性可能是RA的发病机制之一。已有研究发现,P2X7R基因多态性与IL-1β的表达相关联,其有利于促炎因子的分泌,不同位点的SNP对IL-1β的分泌影响各不相同[38,39]。综上所述,P2X7R基因多态性可能与RA的易感性相关,参与了RA的发病。
3、结语
P2X7R与RA的炎症反应密切相关,其被胞外ATP激活后介导炎性因子的释放、参与病理性炎症性疼痛、激活胞内多种信号通路,从而发挥一列生物学效应,对RA的发病起着重要的调控作用。此外,P2X7R基因多态性可能与RA的易感性有关,其具体作用机制有待进一步研究证实。目前,P2X7R在RA中的具体表达及分子调控机制尚未明确。因此,未来应重点关注P2X7R在RA治疗与康复中的变化规律,明确其在RA发病及康复中的分子调控机制,以期为RA的靶向治疗提供理论依据。
参考文献:
[16]陈永和,苏宝倡,尚孟乔,等.P2X7受体在类风湿关节炎中的诊断价值及炎症反应中的作用[J].南方医科大学学报,2018,38(12):1453-1458.
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