在中国，直肠癌的发病率和病死率持续上升，这已经成为公共卫生领域面临的一项重要挑战[1]。随着医学科技的进步和治疗理念的创新，直肠癌的治疗策略已经从传统的单一手术模式转变为包含多学科的综合治疗，特别是在局部晚期直肠癌的治疗中，这种综合治疗模式得到了广泛的应用[2]。局部晚期直肠癌（locally advanced rectal cancer,LARC）是指原发肿瘤已经穿透肠壁肌层（T3或T4期），可能伴有N0至N2期的区域淋巴结转移，但尚未发生远处转移的情况[2]。在多学科综合治疗的框架下，针对LARC的标准治疗方案涵盖了三个主要环节，包括术前新辅助放化疗（neoadjuvant chemoradiotherapy,nCRT）、全直肠系膜切除术（total mesorectal excision,TME）以及术后辅助化疗[3]。在这一治疗方案中，nCRT占据了核心地位，它不仅能有效杀灭肿瘤细胞、缩小肿瘤体积、降低微转移的风险，还能显著提升肛门保留率以及改善患者的生活质量[4-5]。值得注意的是，部分患者在经过nCRT后能够达到病理完全缓解（pathologic complete response,pCR)[6]。pCR是指在患者接受直肠癌根治性手术后，通过显微镜检查手术切除的组织样本，未发现任何残留的活性癌细胞[7]。对于LARC患者nCRT后，在决定是否进行手术之前，医生会进行一次详尽的评估。这种评估旨在预测患者是否可能达到pCR[7]。基于这一评估，“等待观察”（watch and wait,W&W）治疗策略应运而生。对于预期可实现pCR的患者，在W&W策略下，患者暂时不立即接受手术治疗，而进行定期监测以观察疾病进展情况[7]。这种策略的目的是避免手术带来的器官功能损伤风险及对生活质量的潜在影响。

因此，识别可预测pCR的临床和病理因素变得尤为关键。这不仅能够提高LARC患者pCR率，还能作为患者分层管理的依据，对于预计能够达到pCR的患者，可以采取W&W策略，从而避免进行不必要的手术治疗。本研究旨在深入分析影响LARC患者nCRT后pCR的临床因素，以期为直肠癌的临床治疗提供更加科学、合理的决策支持，为直肠癌患者带来更为精准和个性化的治疗方案，从而提高治疗效果，改善患者的生活质量。

1、资料与方法

1.1一般资料

回顾性分析2020年1月至2023年12月在中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）完成nCRT及根治手术的82例LARC患者的临床资料。纳入标准：(1)初诊时，通过肠镜病理确诊直肠癌，且肿瘤距肛缘<12 cm;(2)接受nCRT治疗并进行根治性手术；(3)临床资料完整，包括实验室指标和影像学检查等。排除标准：(1)治疗前影像学证实存在远处转移，如肝脏、肺部、骨骼等；(2)治疗前发现其他脏器恶性肿瘤、重要器官出现严重疾病或精神异常。82例LARC患者中，男性51例，女性31例；年龄为63(55,70）岁；32例患有低位直肠癌，50例患有中高位直肠癌。本研究已经获得中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）医学伦理委员会的批准（伦理编号为2024-RE-135）。

1.2治疗方案

1.2.1放疗

所有患者均接受图像引导下适形调强放疗。临床靶区包括直肠肿瘤病灶、直肠系膜区、骶前区、髂内、闭孔淋巴引流区。靶区总剂量为50 Gy/25次，每周5次，连续5周。

1.2.2化疗

所有患者均接受同步放化疗，其中76例患者在同步放化疗后接受了巩固化疗（1～8个周期）。巩固化疗是在nCRT之后至手术之前进行的化疗，旨在利用这一间歇期进一步消灭可能残留的肿瘤细胞。这种治疗策略有助于提高局部控制率和长期生存率，尤其适用于LARC患者[7]。对于那些希望保留肛门括约肌功能、需要增加肿瘤退缩程度或适合采用W&W策略的患者，nCRT结合巩固化疗是推荐的治疗方案。

同步化疗方面，79例患者采用单药卡培他滨方案（剂量825 mg/m2,2次/天，每周第1天至第5天口服，与放疗同步）。另外3例采用XELIRI方案。具体为卡培他滨：625 mg/m2,2次/天，每周第1天至第5天口服，与放疗同步；伊立替康：根据UGT1A16及28位点突变总数来制定用药剂量。全野生（GG+6/6):80 mg/m2，每周一次，共5次。单位点突变（GG+6/7或GA+6/6):65mg/m2，每周一次，共5次。双位点突变（GG+7/7或AA+6/6或GA+6/7):50 mg/m2，每周一次，第1、2、4、5周，共4次。

在巩固化疗方面，74例患者采用XELOX方案，具体药物和剂量为：卡培他滨：1 000 mg/m2,2次/天，第1天至第14天口服，奥沙利铂：130 mg/m2，第1天静脉滴注，每21天为一周期。其中2例患者在接受XELOX方案1个疗程后，因奥沙利铂副作用而转为XELIRI方案，具体为卡培他滨：1 000 mg/m2,2次/天，第1天至第14天口服，伊立替康：200 mg/m2，第1天静脉滴注，每21天为一周期。

1.2.3手术

nCRT结束后6～12周内，根据肿瘤的位置和患者的具体情况，选择相应的根治性手术方法：对于直肠中上段肿瘤，通常采用经腹直肠癌根治术（Dixon手术），该手术可以保留肛门括约肌；对于低位直肠癌，综合考虑肿瘤与肛门括约肌的距离及肿瘤浸润程度，若肿瘤位置允许保留足够的安全边界，可选择腹腔镜内括约肌切除术（ISR手术），以尝试保留肛门功能；如果肿瘤位置较低或浸润较深，则进行腹会阴联合直肠癌根治术（Miles手术），术后需造口以改道排便。手术均严格遵循直肠全系膜切除术（total mesorectal excision,TME）原则，确保肿瘤及其周围组织的完整切除。

1.3观察指标

收集患者的临床资料，包括性别、年龄、治疗前的肠镜检查和病理报告、新辅助化疗的周期数、治疗前和手术前的影像学检查结果，如直肠MRI和/或盆腔CT，以及实验室检查结果等。根据术后病理报告，依据肿瘤退缩分级（[tumor regression grade,TRG）系统6]对治疗后肿瘤细胞残留的程度进行了评估，具体分级如下，0级（TRG 0）：病理完全缓解；1级（TRG 1）：肿瘤退缩良好；2级（TRG 2）：中等程度的肿瘤退缩；3级（TRG 3）：肿瘤退缩差。基于上述TRG系统，将患者分为病理完全缓解组（pCR组）和非病理完全缓解组（非pCR组），非pCR组肿瘤退缩分级为1～3级。

1.4随访

患者定期于我院门诊进行随访复查，以监测病情的变化和潜在复发或转移。患者每3个月进行一次随访，包括肠镜检查、影像学检查、实验室检验等。随访终点定义为患者出现疾病进展或死亡。本研究随访时间跨度为1～40个月，期间5例患者失访，总体随访率为93.90%，中位随访时间为13(8,27）个月。本研究的最后随访日期为2024年3月。

1.5统计学方法

采用SPSS 26.0软件和R语言4.3.3版本统计软件进行数据分析。对于偏态分布计量资料采用M(P25,P75）进行统计描述，采用Wilcoxon秩和检验进行分析。两组间计数资料用例或百分比表示，组间比较使用χ2检验。使用logistic回归分析LARC患者nCRT后pCR影响因素。使用受试者工作特征（receiver operating characteristic,ROC）曲线分析评估各项临床参数对LARC患者nCRT后pCR的预测价值。以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 LARC患者一般情况

本研究共纳入82例LARC患者。在治疗过程中，由于心脏金属植入物的存在，4例患者无法进行磁共振检查；另外，2例患者拒绝接受术前磁共振检查。在纳入研究的患者中，pCR组共有19例，pCR率为23.17%(19/82）。56例患者接受了Dixon术，20例接受了Miles手术，6例接受了ISR手术。整体保肛率为75.61%，而针对低位直肠癌患者，保肛率为37.50%。研究还发现，ypTNM分期的降期率达到了76.32%(58/76），其中临床T分期降级率为71.05%(54/76),N分期降级率为65.79%(50/76）。

2.2 LARC患者随访结果

在随访期间，共记录到非pCR组中7例患者发生远处转移，包括肝转移4例，肺转移2例，腹壁转移1例。而pCR组在随访期间未发现复发或远处转移的患者。

2.3临床病理特征中影响LARC患者nCRT后pCR的单因素分析

LARC患者在接受nCRT后，pCR组与非pCR组患者的性别、年龄、肿瘤分化程度、肿瘤位置以及手术方式，差异无统计学意义（P>0.05）；新辅助化疗周期数差异有统计学意义（P=0.023）。见表1。

表1临床病理特征中影响LARC患者nCRT后pCR的单因素分析[例（%）]

2.4 MRI结果中影响LARC患者nCRT后pCR的单因素分析

LARC患者nCRT后，pCR组与非pCR组治疗前的T分期、治疗前后的N分期、直肠系膜筋膜（mesorectal fascia,MRF）受累情况以及是否存在脉管癌栓（extramural venous invasion,EMVI），差异无统计学意义（P>0.05）。pCR组与非pCR组术前T分期比较，差异有统计学意义（P=0.025）。此外，研究还评估了治疗前后肿瘤距离肛缘的距离、肿瘤最大径以及肿瘤周径，但未发现这些因素组间比较差异有统计学意义（P>0.05）。见表2。

表2 MRI结果中影响LARC患者nCRT后pCR的单因素分析[例（%）]

2.5检验结果中影响LARC患者nCRT后pCR的单因素分析

LARC患者nCRT后，治疗前后的癌胚抗原（carcinoembryonic antigen,CEA）、白细胞计数、中性粒细胞绝对值以及淋巴细胞绝对值在pCR组与非pCR组间，差异无统计学意义（P>0.05）。值得注意的是，治疗前糖类抗原CA199(P=0.004）和单核细胞绝对值（P=0.046）在pCR组与非pCR组间，差异有统计学意义。此外，研究还分析了其他血常规、生化结果，以及淋巴细胞与单核细胞比值（lymphocyte-to-monocyte ratio,LMR）、中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil-tolymphocyte ratio,NLR）、血小板与淋巴细胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio,PLR）和系统性免疫炎症指数（systemic immune-inflammation index,SII），但未发现这些指标差异有统计学意义（P>0.05）。见表3。

表3检验结果中影响LARC患者nCRT后pCR的单因素分析

注：CEA为癌胚抗原；CA199为糖类抗原199,LMR为淋巴细胞/单核细胞比值，NLR为中性粒细胞/淋巴细胞比值，PLR血小板/淋巴细胞比值，SII为全身免疫反应指数。

2.6影响LARC患者nCRT后pCR的多因素分析及构建预测模型

采用新辅助化疗周期、术前磁共振T分期、治疗前CA199水平和治疗前单核细胞绝对值作为预测变量，以是否达到pCR作为目标变量，绘制ROC曲线。结果显示，新辅助化疗周期、术前磁共振T分期和治疗前单核细胞绝对值的曲线下面积（area under the curve,AUC）分别为0.618(95%CI:0.500～0.774）、0.648(95%CI:0.471～0.860）和0.636(95%CI:0.667～0.679）。通过最大约登指数法确定最佳临界值后，将这些预测变量转换为分类变量，包括新辅助化疗周期（≤2周期为0,>2周期为1）、术前T分期（T1～T2为0,T3～T4为1）和单核细胞绝对值（<0.435×109/L为0，≥0.435×109/L为1）。多因素logistic回归分析表明，新辅助化疗周期、术前磁共振T分期和治疗前单核细胞绝对值是影响术后nCRT后pCR的独立预测因素（P<0.05）。基于这些因素构建逻辑回归预测模型，其计算公式为：-1.14-2.35×新辅助化疗周期+1.77×治疗前单核细胞+2.00×术前T分期。进一步的ROC曲线分析显示，该模型的AUC为0.811(95%CI:0.706～0.740）。见表4、图1。

表4影响LARC患者nCRT后pCR的多因素分析

图1临床参数及回归模型对LARC患者nCRT后pCR的预测能力评估

3、讨论

研究表明，LARC患者接受nCRT后的病理反应与多个临床因素相关[8]。本研究结果显示，LARC患者nCRT后，新辅助化疗周期、术前磁共振T分期、治疗前CA199和治疗前单核细胞绝对值在pCR组与非pCR组间差异显著，其中新辅助化疗周期、术前磁共振T分期和治疗前单核细胞绝对值是影响pCR的独立风险因素。这些发现为临床实践中的个体化治疗策略提供了重要参考。

巩固化疗作为一种新兴的治疗手段，已被证实能够显著提高LARC患者pCR率[9]。巩固化疗的策略是在nCRT后和手术前的间歇期中，利用放疗后肿瘤细胞坏死的等待期，通过额外的化疗来进一步缩减肿瘤体积，特别对于放疗敏感性较低的患者有益[10]。然而，如何确定最佳的化疗顺序和治疗方案，仍是未来研究的重点。根据CAO/ARO/AIO-12随机Ⅱ期临床试验的二次分析结果显示，与诱导化疗后的nCRT和全直肠系膜切除术相比，CRT后的巩固化疗显著提高了pCR率[11]。当前的临床试验和实践中，全程新辅助治疗（total neoadjuvant therapy,TNT）因其与高pCR率和长期生存优势而受到关注[12]。TNT治疗的推广使用，可能使得更多患者受益于器官保留和功能维持的策略[13]。尽管如此，TNT模式也存在潜在的局限性，如手术难度的增加和治疗敏感性预判的困难，因此，针对每位患者的具体情况制定个性化治疗方案显得尤为重要。

MRI凭借其高对比度和分辨率，可以清晰显示肿瘤的大小、形态和与周围组织的关系，在直肠癌的T分期（肿瘤局部侵及深度）评估中具有显著优势。本研究的结果显示，通过MRI对术前T分期的准确评估可以更好地预测患者在新辅助治疗后是否会达到pCR的效果。然而，T分期只是评估新辅助治疗疗效的一个方面，还需要综合考虑其他临床参数的影响。随着医学影像技术的不断进步，如DWI和影像组学等技术的应用，有望进一步提升肿瘤治疗反应评估的准确性[14]。

单核细胞是免疫系统的重要组成部分，研究表明，单核细胞可以迁移到肿瘤微环境中，释放促进血管生成的因子和抑制免疫反应的介质，发挥着促进肿瘤生长和转移的特性[15-17]。本研究证实，治疗前单核细胞绝对值是影响LARC患者nCRT后病理反应的独立风险因素。既往一系列研究结果发现，在食管癌、乳腺癌和结直肠癌中，单核细胞与新辅助治疗后的病理缓解密切相关联[8,18-19]。因此，单核细胞与肿瘤治疗的疗效之间存在复杂的关系，它们可能通过多种机制影响肿瘤的生长、转移以及对治疗的反应。然而，这些发现仍需要在更大规模的临床研究中进一步验证。同时，深入研究其背后的分子机制，将有助于更好地理解肿瘤的发展过程，并为制定更为精准和有效的治疗方案提供理论支持。

综上所述，新辅助化疗周期、术前磁共振T分期和治疗前单核细胞绝对值可作为LARC患者在接受nCRT后达到pCR的独立预测因素。未来的研究应当着重于开展更多多中心、前瞻性、大样本的临床研究，以深入分析与nCRT相关的临床因素。同时，结合pCR的预测因素与现行的临床完全缓解诊断标准，将有助于更准确地预测患者在接受nCRT后的pCR情况。通过提高临床完全缓解与pCR的一致性，精确筛选出适合进行观察等待治疗方案的患者，为临床决策提供更为坚实的依据。这将促进LARC患者个体化治疗策略的实施，从而提高治疗效果和患者的生活质量。

参考文献:

[1]周雄,胡明,李子帅,等. 2020年全球及中国结直肠癌流行状况分析[J].海军军医大学学报, 2022, 43(12):1356-1364.

[6]赵稳,李智,杜记涛,等.直肠腺癌新辅助放化疗疗效影响因素及病理完全缓解对预后的影响[J].中国肿瘤临床,2021, 48(1):8-13.

[8]黄淑芳.局部进展期直肠癌新辅助放化疗近期疗效的临床预测因素研究[D]广州:南方医科大学, 2020.

[10]王陈宇,曹勤洪,姚学权.直肠癌新辅助放化疗后病理完全缓解的相关因素分析[J].临床肿瘤学杂志, 2023, 28(3):249-252.

基金资助:国家自然科学基金(编号:81902979);安徽省自然科学基金(编号:1908085QH361);

文章来源:汪泓,罗文广,张红雁,等.直肠癌新辅助放化疗后病理完全缓解的临床预测因素分析[J].安徽医学,2024,45(09):1100-1105.