摘要:肝脏炎症性疾病的发生与自身免疫和炎症反应有关,细胞因子信号转导抑制因子1(SOCS1)作为一种细胞信号的负反馈调节因子,其在炎症性疾病的发生发展中起到关键作用。介绍了SOCS1在自身免疫与炎症反应中的作用机制,简述其在肝脏炎症性疾病如病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎等疾病发生、发展中的作用。分析表明SOCS1在炎症反应中的异常表达与细胞因子受体、Toll样受体和激素受体信号的调控有关,从而导致炎症性疾病的发生,因此SOCS1作为肝脏炎症性疾病诊断和治疗的辅助手段具有潜在的发展前景。
肝脏炎症是由病毒、药物、酒精、代谢异常等病因所引起的肝细胞炎性改变,如由HBV、HCV等引起的病毒性肝炎,药物性肝炎、免疫性肝炎、酒精性肝炎以及非酒精性脂肪性肝炎(NASH)等非病毒性肝炎[1]。我国最常见的肝炎为乙型肝炎、丙型肝炎、NASH以及酒精性肝炎[2]。细胞因子信号转导抑制因子1(suppressorofcytokinesignaling1protein,SOCS1)是SOCS家族的细胞因子信号通路负调控因子之一,在细胞因子信号转导通路调节适应性和先天免疫中具有重要作用。目前研究[3,4]证实SOCS1在肝脏炎症中表达升高,同时其能够调节Janus激酶/信号转导和转录激活因子(JAK/STAT)、肝细胞生长因子(HGF)、Toll样受体(TLR)、核因子-κB(NF-κB)等细胞信号通路,与肝脏炎症的发生发展密切相关。但是,SOCS1在肝脏炎症中具体的调节机制尚不清楚,故本文就SOCS1在肝脏炎症中作用机制的研究进展作一综述。
1、SOCS1简介
Starr等[5]利用酵母双杂交分析和体内外结合实验从IL-6诱导的小鼠单核白血病细胞MI系的分泌体系中发现SOCS1并首先命名,研究显示克隆的SOCS1基因能够抑制M1细胞对IL-6的反应,从而抑制巨噬细胞的分化,提示它可能在一个典型的负反馈回路中调节细胞因子信号转导;随后Endo等[6]研究发现SOCS1是一种新的含SRC同源区2(Src-homology-region2,SH2)结构域的JAK结合蛋白,与JAK1、JAK2或JAK3相互作用可降低其酪氨酸激酶活性,在JAK信号通路中起负调节作用。SOCS1基因主要位于16p12-p13.1号染色体上,许多信号分子可以诱导其表达,包括IL-2、IL-4、IL-7、IL-10、IL-15、Ⅰ型和Ⅱ型IFN、TNFα以及集落刺激因子等[7,8],同时SOCS1还可以抑制上述细胞因子信号的表达和传导。
2、SOCS1的结构及功能
SOCS家族共包括8种蛋白,分别为SOCS1~7以及CIS,8种SOCS蛋白结构相似,均由N区、SH2区、C端和SOCS盒区组成[9]。SOCS1蛋白的N区有50~80个氨基酸残基,SH2区含有SH2结构域,在SOCS1的N端域和SH2域间,存在激酶抑制位点(kinaseinhibitoryregion,KIR)并且可以结合底物(图1a),抑制蛋白激酶JAK[10],C端域含有核定位域,富含脯氨基酸残基域[11]。SOCS盒区也称为CH结构域或SC结构,由40个氨基酸组成,具有接头蛋白作用,可以与伸长蛋白B和C(EloginB/C)结合,EloginB/C和Cullin2相互作用,生成E3泛素连接酶,催化与SOCS1的SH2结构域结合的JAK泛素化,使其降解[12](图1b)。SOCS1调控细胞信号通路最经典也是最早发现的途径为JAK/STAT信号通路,JAK是酪氨酸激酶,其主要靶点是STAT蛋白,能够调节细胞增殖、分化、凋亡以及衰老[13],在机体免疫调节、炎症反应方面具有重要作用。SOCS1负调控JAK/STAT通路的作用机制主要包括3个方面:(1)空间阻断作用,在SOCS1结构上存在STAT1、STAT3、STAT6启动因子的结合位点,能够阻断STAT与受体的相互作用[14];(2)SOCS1通过SH2结构域竞争性结合细胞因子受体磷酸化的酪氨酸残基,阻止STAT与其结合[15];(3)SOCS1是JAK1、JAK2和TYK2催化活性的直接抑制剂,SOCS1分子中的KIR由12个氨基酸残基组成,其主要作为假底物结合位点,竞争性地阻碍正常的底物与JAK催化域的磷酸化Tyr1007残基结合,抑制JAK2等激酶活性[16]。此外SOCS1还可通过靶向细胞内信号转导元件MAL(MyD88-TIRAP)、IL-1受体相关激酶(IRAK1)、TNF受体相关因子6(TRAF6)和p65(NF-κB亚基)来调控泛素介导的蛋白酶体降解,并能结合IRAK1调节TLR4反应[17]。总之,SOCS1主要功能在于调节IFNγ信号通路和T淋巴细胞分化增殖,抑制过度炎症反应,调节树突状细胞功能,减少自身免疫抗体产生,调控免疫反应[18]。
图1SOCS1的结构及功能
3、SOCS1在肝脏炎症发生发展中的作用机制
3.1SOCS1在病毒性肝炎中的调控机制
病毒性肝炎的发生与SOCS1异常表达密切相关。Zhao等[19]利用免疫组化方法检测45例慢性HBV感染者肝组织中SOCS1的表达,发现轻度炎症肝组织中SOCS1主要分布于门静脉附近,在中度和重度炎症肝组织中呈弥漫性分布,因此SOCS1的表达与炎症分级具有明显的相关性。Wahid等[20]研究发现随着HCVRNA载量的增加,SOCS1基因表达上调,特别是在对IFN无应答的HCV复发患者中表达最高。此外,SOCS1在HCV自发清除病毒中具有重要的作用。Ushiki等[21]发现SOCS1基因缺失小鼠在2~3周龄时死于肝脏炎症和坏死,而SOCS1基因与IFNγ基因同时缺失可避免小鼠死亡,另外通过缺失STAT1、STAT4或STAT6基因也可起到同样的作用,故SOCS1可能是IFNα/β/γ的一种强有力的抑制剂。IFN信号通路对于病毒的清除有着重要作用,IFN通过JAK/STAT信号转导诱导大量具有抗病毒状态的基因以及SOCS1基因表达[22]。在慢性HCV感染者中,IFN通过经典的负反馈途径触发大量的SOCS1基因表达,调节TLR介导的细胞因子受体以及多种细胞因子(如IFN、IL-4)和TLR配体,从而发挥抗病毒作用[23]。
SOCS1在乙型肝炎、丙型肝炎中的复杂作用机制如下(图2):当血液中HBV、HCV复制水平升高,HCV核心蛋白以及HBsAg通过激活JAK/STAT3信号通路诱导细胞表达急性期反应蛋白、趋化因子等从而加重肝脏炎症反应,此时被激活的STAT3与STAT1形成异二聚体,使具有抗病毒活性的STAT1/STAT2复合物形成减少,而被激活的STAT3可进一步使SOCS1表达上调,上调的SOCS1通过负反馈调节发挥抗炎作用[24]。HBV、HCV的持续性感染以及发展为慢性肝炎的病理生物学基础与病毒的复制和宿主免疫应答之间的相互作用有关[25]。其中T淋巴细胞对HBV的清除起到重要作用,而SOCS1对患者感染HBV之后辅助性T淋巴细胞(Th)1和Th2的平衡有重要的影响,抑制SOCS1可以提高Th1/Th2比值和抗病毒免疫,从而促进HBV的清除[26]。HBsAg可通过抑制TLR9/IRF7细胞通路,上调浆细胞样树突状细胞其细胞膜上的SOCS1表达,SOCS1进而抑制IFNα释放,使HBV逃避免疫系统,导致持续感染[27]。Youssef等[28]报道SOCS1是影响病毒性相关肝纤维化和肝炎活动的不利预后因素,同时SOCS1与TLR9在肝纤维化和肝硬化中具有显著的相关性,是肝炎进展至肝硬化的危险因素,可能影响HCV感染后的肝脏病理、生理以及肝硬化结局。
图2SOCS1在乙型肝炎、丙型肝炎中的作用机制
3.2SOCS1在非病毒性肝炎中的调控机制
非病毒性肝炎如NASH、药物性肝炎以及酒精性肝炎的发生与机体的炎症反应、代谢、胰岛素抵抗等有关[29],SOCS1广泛参与了此类疾病的发生发展过程。Kempinska-Podhorodecka等[30]观察了138例经超声证实的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者和1000例健康献血员的SOCS1多态性发现,肥胖和超重组患者SOCS1基因的突变率明显高于健康对照组,因此该基因突变可能使患者更容易罹患NAFLD。另外,有研究[31]报道了肥胖和胰岛素抵抗大鼠模型肝内SOCS1表达增高以及腺病毒介导的SOCS1基因转移到小鼠肝脏会导致葡萄糖不耐受和胰岛素抵抗,SOCS1可以通过HGF、TLR所介导的信号通路在肥胖和胰岛素抵抗的病理过程中发挥负性调控相关细胞因子信号的作用。Sun等[32]研究显示,SOCS1可以通过JAK/STAT信号通路抑制INFγ、IL-1β、TNFα所诱导的胰腺β细胞凋亡损伤。SOCS1对于全身炎症反应具有重要的调节作用,其可以调节两种不同状态巨噬细胞(M1/M2)的平衡,从而调控机体炎症反应和免疫反应。Liang等[33]研究发现,当SOCS1表达下调时,将激活JAK1/STAT1通路,从而促进巨噬细胞向M1型极化,激活炎症反应,而上调SOCS1对于阻止NAFLD向NASH的发展具有重要的意义。酒精能激活JAK/STAT信号通路,介导IL-10诱导肝脏炎症反应,同时酒精还能够促进SOCS1的表达,通过负反馈抑制肝脏炎症反应[34]。研究[35]显示,通过抑制SOCS1的表达,microRNA(miRNA)-155的表达增加,从而促进NF-κB活化,使促炎细胞因子如TNFα、IL-6的产生增加,导致肝脏缺血再灌注损伤和肝细胞缺氧/复氧损伤加重。此外,miRNA可通过调节SOCS1的表达调控肝脏炎症。Yuan等[36]研究发现,SOCS1与miRNA-30a存在结合位点,脓毒症导致肝细胞miRNA-30a升高,SOCS1表达下降,因此miRNA-30a通过SOCS1负反馈调节JAK/STAT信号通路对脓毒症大鼠肝细胞增殖具有抑制作用。Kempinska-Podhorodecka等[37]发现在原发性胆汁性胆管炎(PBC)中,维生素D受体(VDR)依赖的信号通过靶向miRNA-155调控SOCS1来抑制炎症反应。
综上,SOCS1在肝脏炎症的发生发展中具有重要的作用,根据不同疾病分类,总结了其调控机制,详见表1。
4、小结与展望
SOCS1作为细胞信号调节经典的负反馈调节因子,在众多肝脏炎症性疾病如HBV/HCV相关肝炎、NASH、酒精性肝炎、免疫性肝炎等发生发展中具有重要作用,其通过JAK/STAT、TLR、NF-κB、HGF等信号通路调节TNFα、IL-1β、INF、IL-6等细胞因子的表达,从而影响机体的免疫应答以及炎症反应。许多西药和中药治疗肝脏炎症性疾病的机制均可涉及SOCS1的表达。因此,SOCS1有望成为肝脏炎症药物治疗的新靶点,为肝脏炎症性疾病的治疗找到新的突破口。
表1SOCS1在不同病因肝脏炎症中可能的作用机制
吴霞,朱晓宁,张玉蓉,尹玥,彭孟云,郑丁,汪静.细胞因子信号转导抑制因子1在肝脏炎症性疾病发生发展中的作用机制[J].临床肝胆病杂志,2021,37(04):973-976.
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期刊名称:临床肝胆病杂志
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专业分类:医学
国际刊号:1001-5256
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