膝骨关节炎(kneeosteoarthritis,KOA)是关节退行性疾病,涉及软骨丢失､骨赘和软骨下骨硬化､滑膜增厚及关节周围韧带肌肉结构功能改变[1-2],与代谢密切相关,是老年人致残的主要因素[3]｡关节软骨由透明质酸､Ⅱ型胶原蛋白及软骨细胞分泌的蛋白多糖基质构成,具有维持关节软骨内稳态作用,保护软骨细胞对软骨健康至关重要[4]｡研究表明,软骨细胞线粒体功能障碍时,调节自噬可起到保护作用,与正常软骨相比,KOA软骨细胞内线粒体活性降低､合成受限､产能减少,提示线粒体功能障碍､自噬功能受损会影响软骨细胞活性,诱导细胞外基质(ECM)失稳,导致软骨退变[5]｡

“虚气留滞”理论首见于杨士瀛《仁斋直指方·胀满方论》:“虚者,时胀时减,虚气留滞……法当以温药和之｡”明确虚是滞的前提,治疗当以温补､通络为法｡“虚气留滞”理论认为,机体虚弱,正气不足,虚气内生,气化功能失常,失于温煦､推动,气血津液等精微物质滞留体内,从而产生痰浊､瘀血等病理产物[6]｡中医学认为KOA系本虚标实疾病,肝脾肾虚损是疾病发生的根本,因虚致使气血运行不畅,痰浊､瘀血､邪毒内生,痹阻筋骨关节,留滞局部为“标”｡线粒体自噬可清除功能失调或受损线粒体从而维持内环境稳态,与中医“瘀去新生”理论相吻合,与人体之气有御邪于外的作用类似,是气的微观表现｡线粒体自噬功能失衡时,虚气内生,病理产物在体内堆积,滞留关节,诱发KOA｡本文从“虚气留滞”理论出发,结合线粒体自噬对KOA发病的影响,探讨其中西医发病机制,进一步阐释在“益气扶正,通络行滞”的基本治法下中医药靶向线粒体自噬防治KOA｡

1、“虚气留滞”是膝骨关节炎基本病机

1.1肝脾肾虚气内生为发病之本

“虚气”最早见于《内经》,意为气之本身亏虚兼有功能丧失,气化不能,体现为御邪不足的态势,且其性易滞,并裹挟邪气流动全身,留滞于体内｡元气为诸气根源,源于肾,养于脾,元气不足,诸气受损,虚气内生｡在KOA发病过程中,虚气内生为疾病发生的根源[7]｡

KOA为慢性退行性疾病,与年龄､肥胖等因素相关,随着年龄增长,肾精不足､肾气衰退,先天之精不得滋养后天之精,亦使脾气衰退;或因久食肥甘厚腻,损伤脾胃,致使脾气衰微,不得濡养肾气,出现脾肾虚气内生,气血化生无源,精气衰退;肝肾精血同源,均来自脾胃化生之水谷精微,肾气､肾精虚耗,肝阴､肝血亦不得化生,肝血不足,不能补充肾精｡因此,肝､脾､肾生则同生､消则同消,三者息息相关,当动态平衡被打破,肝､脾､肾三者俱虚｡一则元气不充,抵抗外邪侵袭能力下降,外感风寒湿等邪气合而为痹,侵袭关节诱发疼痛;二则肝脾肾虚损,精血亏虚,气血不足,膝关节无法得到正常的濡养,出现疼痛甚则功能受损,活动受限;三则肝脾肾脏腑亏虚,运化无力,气血停滞,痰浊､瘀血等内毒留滞体内,虚气挟持,循经损伤关节,出现关节肥大畸形等症状｡因此认为肝脾肾损伤,虚气内生为本,推动KOA疾病发生发展｡

1.2邪毒留滞经络-筋骨-关节为发病之标

KOA发病的根源为虚气内生,邪毒聚而不解,留滞体内为病情持续的关键,且邪毒留滞具有“经络-筋骨-关节”螺旋式发展的演变特点,促进KOA的发展｡KOA疾病早期因虚气内生致使痰浊､瘀血内生,留滞经络,虚气内生不得帅血行,虚气不得御邪于外,邪气内生使血液运行缓慢,致使经络不畅｡《灵枢·经别》有“经脉者,人之所以生,病之所以成,人之所以治,病之所以起”｡足太阳膀胱经､足阳明胃经､足太阴脾经等穿过膝关节,经络运行不畅,不得输送脾胃运化的水谷精微,使膝关节周围的肌肉和韧带失去正常的营养,进而影响关节的稳定性和功能｡同时气血生化无源,经络运行不畅,使筋骨不得濡养,筋不得濡养则无法束骨,骨不得充养则筋弛无力｡肌肉､韧带等软组织与骨骼之间的力量不协调,可能导致关节不稳定,进而引发KOA｡同时,瘀血､痰浊内停,蕴而不解,必生毒邪,使筋脉松弛,骨质破坏,而膝关节由股骨髁､胫骨平台､半月板､交叉韧带等组织构成,膝关节的筋与骨组织在生理状态下各司其职,各归其位,在空间､结构､功能中均维持平衡状态,则膝关节维持正常的生理功能,反之,气血经络运行不畅,筋骨失衡则关节失稳,日久演变为KOA｡

因此,“虚气留滞”蕴含因果往复､螺旋式进程的疾病发展模式,在KOA发展的全过程中,虚气与留滞在“经络-筋骨-关节”病位变化中相互影响,使KOA发病由微观到整体,由局部到全身,入经络,停筋骨,最终损害关节,导致KOA的发生发展｡故虚气留滞是KOA发病的基本病机｡

2、线粒体自噬在膝骨关节炎发病过程中的作用

线粒体不仅具有供能的作用,还与细胞增殖､凋亡､传递信息､维持细胞稳态等功能密切相关[8-9]｡线粒体自噬受损与衰老､退行性疾病､细胞凋亡等相关疾病生理病理过程关系密切[10],并且在KOA中得到广泛研究,线粒体形态和功能的改变与KOA的发病机制密切相关[11]｡因此,线粒体稳态对软骨细胞的存活和功能至关重要｡关节软骨是一种无血管､淋巴结构和神经的组织,营养不足且静息状态下软骨增殖率较低,需要软骨细胞保持高水平的自噬以维持细胞的正常功能｡线粒体自噬相关蛋白微管蛋白1轻链3(LC3)､PTEN诱导假定激酶1(PINK)等在KOA患者与KOA模型小鼠软骨中均具有高表达,当线粒体自噬受损时,受损线粒体在体内积累,导致ECM降解,软骨退变[12]｡研究表明,与健康软骨相比,KOA软骨由于线粒体电子传递链异常,会诱发线粒体活性氧的异常生成,不仅导致基质金属蛋白酶产生,激活氧化应激,进一步诱导软骨退变[13],并且损害mtDNA的完整性[14],抑制线粒体生成｡线粒体自噬参与KOA发病的进程,AMPK通路､BNIP3通路､PINK1通路和mTOR通路等多条线粒体自噬相关信号通路与骨关节炎发病机制相关[15-18]｡PHF23具有抑制线粒体自噬,促进ECM降解的作用,相关研究表明,白细胞介素(IL)-1诱导的软骨细胞中敲除该基因,可逆转IL-1的作用,提示抑制PHF23在KOA治疗中的潜在作用[19];自噬调节因子亚精胺可调节线粒体自噬,纠正氧化应激的紊乱,从而在软骨细胞中发挥抗炎､抗氧化作用[20]｡骨骼始终处于动态变化过程,骨细胞､软骨细胞等参与骨相关疾病的发病机制,线粒体作为这些细胞主要的能源供应,其质量控制尤为重要｡线粒体自噬是线粒体质量控制的主要机制,对维持体内细胞稳态至关重要[21]｡

3、“虚气留滞”与线粒体自噬相关性

线粒体与气在功能､物质上有高度相似性,可认为是气的微观表现形式｡气具有温煦､推动､防御等作用;线粒体通过三羧酸循环和氧化磷酸化产生能量与热能,参与人体代谢并维持体温,还与细胞增殖､凋亡､传递信息等功能密切相关[8],通过线粒体自噬维持内环境平衡,延缓软骨凋亡与炎症反应并抑制活性氧的生成与气的防御､固摄作用类似｡

3.1肝脾肾虚气亏损是线粒体自噬失衡的根本原因

KOA属中医学“膝痹”范畴,多因肝脾肾虚损,无法濡养膝关节,肌肉不充,筋骨不坚而发病[7]｡气是运行不息的精微物质,是血液生化之源,能帅血行,亦能抵御邪毒于体外｡虚气不足不仅使营血､营液化生不足,导致脾失运化､肝失疏泄､肾不藏精,肝脾肾亏虚而致病;同时气化无力致使防御等功能受损,线粒体作为人体内重要的能量供应者,其防御应激调控机制与气的功能相吻合[8-9]｡线粒体自噬失衡,线粒体质量和数量均受到影响,肌肉关节失去能量供应易出现功能紊乱,诱发KOA｡肝脾肾气血充盈,阴平阳秘,线粒体自噬功能也处于正常水平,当外邪侵袭时,正气可奋起抵御外邪,同时激发线粒体通过自噬消除坏死细胞及蛋白质结构等,抑制炎症反应与活性氧的水平,保持内环境稳态,对机体细胞起保护作用,即“正气存内,邪不可干”(《素问·刺法论篇》)｡KOA疾病发展过程中肝脾肾虚损是根本致病因素,随着疾病进一步发展,致使气血亏虚,虚气内生,使线粒体自噬平衡被打破｡

3.2邪毒留滞是线粒体自噬失衡的关键因素

KOA留滞以痰浊､瘀血为主,两者的出现均因气化失常,气失温煦､推动作用｡随着病程进展,病情不愈,线粒体自噬过度激活,使正常线粒体及蛋白受到攻击,正常线粒体出现降解,过度激活炎症小体并释放大量炎症因子,最终引起细胞凋亡[22],导致多种病理产物堆积,形成痰浊､瘀血等邪毒阻滞的局面｡因此邪毒留滞是线粒体自噬失衡的关键因素｡具体表现为:①痰瘀互结,致使痰浊､瘀血堆积,气血运行阻滞,促进KOA病情发展,同时,痰瘀相互影响,形成恶性循环,过度激发线粒体自噬,致使正常线粒体､细胞等死亡,细胞功能失常,诱发细胞凋亡[23]｡②痰瘀阻滞,以损耗正气,痰浊､瘀血等病理产物的堆积损伤筋络关节,使正气受损｡此时线粒体被过度激发,能量代谢紊乱而功能不足｡因此,虚气既为留滞之因,亦是留滞之果,两者互为因果,通过经络-筋骨-关节的传变最终诱发KOA｡

4、基于“虚气留滞”调控膝骨关节炎

KOA是本虚表实之证,“虚气留滞”为其核心病机｡线粒体自噬与虚气留滞关系密切,因此基于线粒体自噬,通过虚气留滞探讨补虚-益气扶正､通滞-通络行滞的治法,对线粒体自噬进行调节具有多靶点､多途径的作用,从而起到防治KOA的功效｡

4.1益气扶正为本

虚气为留滞产生的根本原因,机体病发KOA均因肝脾肾虚损,气虚不足,不得濡养经络筋骨,以虚气内生为始,周身邪滞为终,因此治疗应以益气扶正为本,贯穿始终｡早期KOA患者多见四肢倦怠､腿软无力,当治以补中益气汤益气健脾[24]｡方中人参､黄芪大补元气,使气血通畅,运化邪浊,从根源上阻止KOA发展;研究显示,黄芪､人参可通过调控线粒体自噬,恢复其功能,促进能量代谢发生,使体内ATP含量增加[25]｡随着疾病发展,气血亏虚,由脾转肝,肝脾亏虚,治以当归补血汤､归脾汤等补血养肝[26]｡研究显示,当归提取物当归多糖可通过JNK/线粒体凋亡通路抑制软骨细胞凋亡[27];白芍提取物白芍总苷可通过抑制软骨细胞凋亡延缓KOA发生,其作用途径可能与调控线粒体自噬蛋白Beclin-1和LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ表达,激活线粒体膜电位抑制活性氧分泌相关[28]｡在疾病后期,肝脾肾均出现虚损,当以补肾为主,方用独活寄生汤加减｡加味独活寄生合剂对关节软骨具有保护作用,其机制可能是通过诱导软骨组织自噬､抑制细胞凋亡实现的[29]｡此类方药通过改善肝脾肾虚损,增补正气,阻遏虚气生成,与线粒体关系密切,通过恢复线粒体自噬稳态,抑制软骨细胞凋亡与活性氧生成,延缓KOA｡KOA病程较长,临床常通过病证-方剂整体观的方式提高药物有效性｡研究表明,益气扶正类方药治疗KOA效果显著,可有效改善症状[30]｡故治疗应重视该类药物使用,使虚气不生､孤邪不长｡

4.2通络行滞为变

虚气内生易使内邪留滞､阻滞气血､邪毒内生､阻遏气机,痰浊､瘀血痹阻筋络关节,益气扶正应配合通络行滞｡尤其当KOA急性发作时,当遵守“急则治其标”准则,灵活遣方,以活血､行气､祛湿､行滞改善患者疼痛､肿胀､活动不利等症状;这与线粒体自噬发生抑制活性氧生成､炎症因子释放一致｡临床遣方用药时可酌情加入姜黄破血行气､理气化浊,改善关节内微循环病变｡药理研究显示,姜黄有效成分姜黄素可激活线粒体自噬,并通过恢复线粒体膜电位､抑制活性氧生成,提高软骨细胞内的线粒体稳态,延缓KOA发展[31]｡瘀血阻滞经络,患者疼痛明显,当重用丹参､延胡索等活血止痛药｡丹参根茎提取物儿茶碱与线粒体自噬蛋白LC3､帕金蛋白(Parkin)和PINK1表达密切相关,通过调控PINK1/Parkin通路促进线粒体自噬激活,抑制软骨细胞凋亡从而推迟关节老化进程[32]｡当邪毒内滞,痹阻关节,患者出现屈伸不利､关节畸形等症状时,当重用清热解毒类药物,如虎杖､木蝴蝶等｡虎杖提取物白藜芦醇可显著增加LC3､ATG5表达,激活SIRT1/FOXO1通路,从而恢复线粒体自噬发生,保护软骨细胞,延缓疾病发展[33]｡临床亦使用通痹七物方､膝痹宁Ⅱ等中药复方制剂改善KOA患者急性发作期症状[34-35]｡治疗KOA应在扶正基础上注重行滞,从而延缓病情进展｡

5、小结

本文从虚气留滞角度结合线粒体自噬阐述KOA病机演化规律及中医药防治机制｡KOA发病为肝脾肾虚损,正气不足以抗邪,气化无力,痰浊､瘀血滞留体内,引起邪气停滞,致使经络､筋骨､关节失养｡“虚气”与“留滞”互为因果,相互影响,促使KOA发生｡线粒体为气的微观表现,线粒体自噬失衡,能量代谢紊乱,诱发活性氧生成,促进KOA发生｡在此基础上,课题组提出以线粒体自噬为KOA的治疗靶点,恢复其代谢平衡,维持能量供应从而减少滑膜炎症与软骨凋亡,使关节内环境恢复平衡从而改善症状｡并通过“益气扶正为本,通络行滞为常”治法,使“补虚”与“行滞”相结合｡

上述研究表明,中医药单体､复方､成药可通过改善线粒体自噬防治KOA,通过抑制软骨细胞凋亡､活性氧生成等改善关节功能｡目前靶向线粒体自噬治疗KOA已成为新兴热点,中医药靶向干预疗效显著,但相关研究存在以下问题:①KOA发病机制尚未明确,线粒体自噬及线粒体多种行为的串扰因素在其中的深层作用仍待进一步明确;②中医药调控线粒体自噬防治KOA疗效及安全性研究已取得进展,但远期疗效､精准治疗仍待进一步研究验证;③KOA患者多为老年患者,基础疾病多､病情复杂､病势发展迅速,易出现合并症,目前中医药防治KOA多以单一疾病模型为主,缺乏中医药病证结合思维模式,应以中医整体观为指导,优化中医调控线粒体自噬的研究方向,加强中医药基础研究,阐明其多靶点､多途径的治疗优势,为KOA防治提供思路｡

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文章来源:叶子丰,邝高艳,院一蔚,等.基于线粒体自噬从“虚气留滞”理论探讨膝骨关节炎病机与治疗[J].中国中医药信息杂志,2025,32(08):14-18.