随着时代的进步,人民物质生活水平提高、生活节奏的加快以及体力活动的减少,心血管疾病患病率逐年增长,冠心病(coronaryheartdisease,CHD)已成为威胁人类健康最常见的疾病。据我国2018年心血管病报告,粗略统计我国冠心病患者已超过1100万,其患病率及死亡率依然呈上升趋势[1]。大量的流行病学统计指出,冠心病的发病呈年轻化趋势,冠心病发病时,男性≤55岁,女性≤65岁,即称为早发冠心病(prematurecoronaryheartdisease,pCHD),且目前pCHD发病人数已约占冠心病的1/4[2]。pCHD起病隐匿,发病急骤,临床表现相对于冠心病来说更为严重。pCHD的发病受遗传因素、环境因素等多种因素影响,其中脂质代谢基因与pCHD的发病最为密切。目前,有关脂质代谢基因与pCHD两者之间的研究主要集中在以下几个方面:(1)与低密度脂蛋白(lowdensitylipoprotein,LDL)代谢有关的基因;(2)与高密度脂蛋白(highdensitylipoprotein,HDL)代谢有关的基因;(3)与胆固醇代谢有关的基因;(4)其他影响血脂质代谢的相关基因。此外,部分脂质代谢基因存在单核苷酸多态性(singlenucleotidepolymorphism,SNP),这种多态性同样与血脂质代谢及冠心病易感性存在关联。本文就目前与pCHD有关的脂质代谢基因变异的研究进展作一综述。

1、与低密度脂蛋白代谢有关的基因

1.1低密度脂蛋白受体基因

低密度脂蛋白受体(lowdensitylipoproteinreceptor,LDLR)含有839个氨基酸残基,为一种膜镶嵌式蛋白质,其通过细胞内吞作用参与LDL的摄取过程,在LDL的降解、血浆脂蛋白水平的调节中发挥着重要的作用。人类LDLR基因由18个外显子及17个内含子组成,含45kb,定位于19号染色体短臂13区2带。家族性高胆固醇血症(familialhypercholesterolaemia,FH)遗传特征为常染色体显性遗传,临床表现为低密度脂蛋白胆固醇(lowdensitylipoproteincholesterol,LDLC)异常升高,升高的LDLC积累可造成皮肤肌腱黄色瘤、角膜弓等,以及早期动脉粥样硬化(atherosclerosis,As)及pCHD倾向[3]。FH人群中大部分由以下几个基因突变所导致:(1)编码LDLR的LDLR基因;(2)编码载脂蛋白B100(apolipoproteinB100,ApoB100)的ApoB基因;(3)编码前蛋白转化酶枯草溶菌素/可欣9型的PCSK9基因。最新的FH指南指出,FH发病90%由LDLR基因突变所致,根据不同的等位基因突变类型将其分为杂合子型FH(heterozygousfamilialhyperlipidemia,HeFH)和纯合子型FH(homozygousfamilialhyperlipidemia,HoFH)。据统计,杂合子患病率为1/500～1/200,纯合子患病率为1/30～1/16万,杂合子患者男性50岁患冠心病的风险为50%,女性60岁患冠心病风险为30%[4],而纯合子患者由于LDLR基因的严重缺陷,其LDL水平为同龄人群的五倍,大多数患者青少年阶段即发生严重的心血管事件甚至死亡[5]。张筠婷等[6]通过对一FH杂合子家系基因检测发现一罕见Q12X突变,该突变在意大利、土耳其等欧洲国家人群中均有报道,因LDLR基因第2外显子97位点C→T杂合终止突变(无义突变)致氨基酸密码子由CAG变为TAG。近期刘军等[7]在一FH家系中发现两个致病性突变:c.727T>A、c.1003G>T。此外已发现LDLR基因有关高频突变位点有:W462X、H562Y、A606T。截至目前,共发现有超过2000种LDLR基因突变位点[8]。

1.2载脂蛋白B100基因

载脂蛋白B(apolipoproteinB,ApoB)分为载脂蛋白B48以及载脂蛋白B100两个亚类,ApoB100不仅参与极低密度脂蛋白(verylowdensitylipoprotein,VLDL)的合成、组装和分泌,还参与LDL的摄取。ApoB100基因长度约43kb,含29个外显子,定位于2号染色体短臂上(2p24.1)[9]。ApoB100基因突变引起LDLR亲和力下降,导致血浆LDL水平升高、加剧As进展及pCHD,同时该突变也是FH的发病机制之一,约占FH发病的5%。近期新发现的有关基因突变位点有:rs515135、rs693[9]。目前有关ApoB100基因突变研究较少,有待进一步探索其与pCHD的关系。

1.3枯草溶菌素转化酶9基因

枯草溶菌素转化酶9(proproteinconvrtasesubtilisin/kexin9,PCSK9)是一种主要在肝脏合成的丝氨酸蛋白酶,它可以直接与细胞表面的LDLR结合,促进其在细胞溶酶体内的降解,从而降低循环中LDLC的清除率[10],致高胆固醇血症,加速As以及pCHD的发生,并致FH。有研究发现PCSK9突变体可致体内促炎细胞因子及抗炎细胞因子水平失衡,提示免疫炎症途径与pCHD发病有关联。PCSK9基因定位于1p32.3,根据基因突变后对循环LDLC水平的影响分为两种类型:①PCSK9功能获得(gain-of-function,GOF)突变(D374Y、S127R、E607G等),导致LDLC水平升高、增加冠心病风险;②PCSK9功能丧失(lose-of-function,LOF)突变(Y142X、C679X等),降低LDLC水平及心血管风险[11,12]。近期发现与pCHD相关的SNP有rs11206510、rs11591147等[13,14]。PCSK9水平与主要不良心血管事件(majoradversecardiovascularevents,MACE)呈正相关,已被认为是治疗FH以及pCHD的新靶点[15]。

1.4载脂蛋白E基因

载脂蛋白E(apolipoproteinE,ApoE)是一种多功能蛋白,由ApoE基因编码,其主要生理功能有:①通过与肝脏的ApoE受体及LDLR结合参与血脂代谢,与As发生密切关联;②参与胆固醇外排及逆向胆固醇转运[3,16]。ApoE基因定位于19号染色体长臂1区3带2亚带,长3700bp,含有4个外显子及3个内含子,其多态性及基因突变可改变ApoE的分子空间结构,影响血ApoE及LDLC水平,并促进As发生。该基因有3种等位基因(ε2、ε3、ε4),存在6种基因型(ε2/4、ε2/3、ε3/4、ε3/3、ε2/2、ε4/4)。不同基因型个体对于pCHD的易感性存在明显差异,Zhao等[17]进行了一项Meta分析,此分析包含来自于不同研究的2361个pCHD病例及2811个对照者,结果发现具有ε4等位基因的受试者患pCHD的可能性增加62%,而ε4携带者患pCHD的风险增高65%。蒋晓欣[18]进行了一项针对66例pCHD及24例晚发冠心病患者的研究,发现pCHD患者ApoE等位基因ε4出现的概率较对照组高13%。提示ε4等位基因是pCHD潜在的危险因素。

2、与高密度脂蛋白代谢有关的基因

HDL具有保护心血管系统的作用,与心血管事件呈负相关[19],它通过逆向转运胆固醇、抗氧化、抗血栓、抗炎、改善血管内皮功能等发挥抗As作用。HDL的代谢与多种基因有关,虽然致低HDL的基因突变机制尚未得到完全的阐述,但目前已发现以下几种分子有关突变与HDL代谢密切相关:①ATP结合盒转运体A1(ATPbindingcassettetransporterA1,ABCA1);②卵磷脂胆固醇酰基转移酶(lecithincholesterolacyltransferase,LCAT);③胆固醇酯转运蛋白(cholesterylestertransferprotein,CETP)[20]。本文就以上几点阐述影响HDL代谢的基因。

2.1ATP结合盒转运体A1基因

ABCA1为ATP结合盒转运体亚家族A中的一员,包含两个跨膜结构域和两个胞内核苷酸结合域,其可促进胆固醇及磷脂向HDL前体载脂蛋白AⅠ转移,并产生新的HDL颗粒,是血浆HDL水平的重要决定因素[21]。编码该蛋白的基因于1994年命名,定位于9q31,长约150kb,共包括50个外显子和49个内含子。ABCA1基因突变可导致转运体A1合成障碍、活性降低,胆固醇外流受阻,致大量的泡沫细胞形成,促进As,导致pCHD。近期更是有研究发现,IL-18可上调miRNA-183表达水平,进而抑制ABCA1活性及胆固醇外流,推测IL-18-miRNA183-ABCA1通路可能参与As的发生发展。ABCA1基因突变可引起一种遗传性高密度脂蛋白缺乏症,即Tangier病,其临床特点为HDL严重缺乏、胆固醇酯(cholesterylester,CE)过度积累及过早的冠心病史,已报道100多个该病的基因突变位点,约2/3为错义突变[22,23]。另外,已发现的与该基因有关的多态性有C69T、R219K、C254T等,SNP有rs146292819、rs2422493等,其中对R219K的研究最为广泛,大量研究显示R219K中K等位基因对冠心病有保护作用。最近El-Aziz等[24]通过对埃及人群的研究发现,HDLC升高的pCHD人群R219K中R等位基因百分比较低HDLCpCHD人群高51.9%,提示R等位基因为埃及人群患pCHD的危险因子。

2.2卵磷脂胆固醇酰基转移酶基因

LCAT是一种由416个氨基酸残基构成的分泌蛋白,介导CE及甘油三酯(triglyceride,TG)在血浆脂蛋白之间的双向转移,参与HDL成熟及胆固醇逆转运的血管内阶段[25]。编码基因定位于16q22,长约4200bp,含6个外显子及5个内含子。LCAT基因突变导致LCAT活性及浓度降低,HDL亚类代谢异常,进而HDL成熟受阻,泡沫细胞大量的堆积,促进As的发生及发展[26]。目前已发现与pCHD有关的相关突变位点有608C/T、1188T、911T/C、4886C/T。最新的一项研究发现,埃及pCHD人群LCAT4886TT基因型较CC型基因型TC、TG、LDLC更高,HDLC水平更低[24],证明T等位基因与pCHD存在明显的相关性,但此种突变在我国尚未见相关报道。

2.3胆固醇酯转运蛋白基因

CETP的主要生理功能是转移中性脂质(CE、TG等),在促进HDL颗粒重塑、调节血浆HDLC水平中发挥重要的作用。目前有关CETP与As最新的研究表明,CETP促进As的发生,抗CETP具有抗As的效果[27]。编码CETP的基因定位于16号染色体,全长25kb,包含16个外显子及15个内含子。Wang等[28]对中国人群进行了一项病例对照研究,该研究发现CETPrs1800775突变与HDLC降低有关,rs708272A等位基因可降低冠心病风险,提示CETP的某些变异具有保护作用。Guo等[29]进行了一项涉及42164人的Meta分析,结论提示CETPTaqIBB2等位基因可降低冠心病风险;另有一项10000人的Meta分析则指出,尽管B2基因型个体存在高HDLC浓度,但该多态性与冠心病的风险并无相关性。相反,一项针对荷兰人群研究发现,B2等位基因患冠心病风险呈升高趋势。LI等[30]通过一项对我国汉族人群的Meta分析指出,在我国汉族人群中携带CETPTaqIBB1等位基因患冠心病风险升高;而El-Aziz等[24]发现埃及pCHD人群中CETPTaqIBB1等位基因出现频率为32.8%,B1等位基因与pCHD相关联。此外,CETPI405V多态性虽然多见,但其与伊朗人群患pCHD风险无关[31],目前尚未见该种多态性在别种人群的相关报道。CETP基因与血脂水平、冠心病风险关系错综复杂,相关研究观点尚未完全统一,有待深究。

3、与甘油三酯代谢有关的基因

TG主要存在于VLDL和乳糜微粒(chylomicron,CM)核心中,VLDL与CM统称为富甘油三酯脂蛋白(triglyceride-richlipoproteins,TRL),其与As及冠心病密切相关。脂蛋白脂肪酶(lipoproteinlipase,LPL)由LPL基因编码,为一种相对分子质量约为60kDa的糖蛋白,其氨基酸序列包含具有水解作用的催化三联体,故LPL为水解TG的限速酶,同时LPL可促进HDL颗粒生成及增大,升高血浆HDLC浓度。LPL基因突变影响血浆LPL浓度及活性,同时LPL对TG的水解活性又受载脂蛋白的调节,影响TG的代谢。故本文以LPL为起点,对影响TG代谢的基因做出阐述。

3.1LPL基因

LPL基因定位于染色体8p22,全长36kb,含10个外显子及9个内含子。研究发现,LPL的表达水平及功能具有组织特异性,因此LPL有促As及抗As的双重作用,同时影响患冠心病的风险[32,33]。目前已发现100余种与LPL基因有关的突变。一项对69955名来自不同机构的患者的Meta分析显示,LPL基因D9N突变可增加患As及冠心病风险;相反,LPL基因S447X及HindⅢ突变对冠心病具有保护作用;而LPL基因N291S与PvuII突变与冠心病的易感性无明显关系[34],并在中国汉族人群中验证,发现S447XG等位基因能显著降低冠心病与MI风险[35]。然而既往大量的研究指出,LPL基因HindⅢ多态性与高TG及低HDL-C相关,与As发生密切关联。Xie等[36]发现该多态性H+H+基因型及H+等位基因可增加冠心病风险,这可能是由于种族或环境差异所造成的。家族性混合性高脂血症(familialcombinedhyperlipidemia,FCHL)是一种常见的遗传性疾病,主要特征为血清胆固醇、TG及ApoB10升高。LPL基因突变与FCHL发病有关,近期在一个伊朗FCHL与pCHD大家系中发现其致病基因,为LPL基因第4外显子错义突变(D151N)[37],但其致病的分子机制有待进一步研究。

3.2载脂蛋白A5基因

载脂蛋白A5(apolipoproteinA5,ApoA5)为载脂蛋白家族中的一员,由肝脏合成及分泌,它不仅是影响血浆TG水平的重要调控因子,也是HDL、VLDL以及CM的组成部分。其参与TG代谢的途径有:①通过与LPL分子伴侣的相互作用,激活LPL促进TG水解;②抑制TG的主要载体VLDL的合成及分泌;③促进肝脏摄取残余脂蛋白颗粒[38]。ApoA5基因定位于11q23,长约1.9kb,包含4个外显子及3个内含子。有研究发现在小鼠模型敲除ApoA5基因后,其血TG水平较ApoA5基因转染小鼠升高2～3倍;低水平的ApoA5可导致明显的高TG血症,进而促进As以及冠心病的发生发展。Do等[39]通过研究发现,携带ApoA5基因罕见的错义突变者患早发心肌梗死(myocardialinfarction,MI)的风险升高2.2倍。Wang等[40]进行了一项对pCHD人群的研究,在这些人中发现11个与ApoA5基因有关的SNP(rs3135506、rs34282181、rs138033117、rs3135507等),它们通过影响ApoA5进而调节TG及HDLC代谢,与pCHD有显著相关性。另有报道一个患有严重的早期高TG血症的12岁巴基斯坦男孩,通过对先证者及其亲属进行外显子基因测序发现一与ApoA5基因有关的罕见纯合子突变(p.Arg143AlafsTer57),该突变位点位于第四外显子143密码子处,其可致LPL激活受阻、脂质结合能力下降,TG代谢障碍,引发严重的早期高胆固醇血症,其双亲及高TG血症的兄弟姐妹为杂合子病变,他们的血脂水平较先证者低[41]。目前在南亚人群中已发现这种杂合子突变,但其与pCHD的发病是否有关系尚不明确。

4、其他易感基因

4.1ATP结合盒转运体G5/G8基因

ATP结合盒转运体G5/G8(ATP-bindingcassettetransporterG5/G8,ABCG5/G8)两者均属ATP结合盒转运体G家族中成员,为半转运蛋白,ABCG5或ABCG8单体均无生理功能,二者相互结合后产生一种异二聚体才能发挥生理作用。ABCG5/G8蛋白通过逆向转运的方式促进胆固醇及植物固醇外排,其编码基因ABCG5及ABCG8基因定位于2p21,两者以头对头的方式连接,均由13个外显子及12个内含子构成[42]。该基因突变可导致一种罕见的常染色体隐性遗传性疾病,即谷固醇血症(sitosterolemia),又名植物固醇血症,主要表现为血植物固醇和胆固醇的过度吸收及积累,临床特点为黄色瘤、早发性动脉粥样硬化及冠状动脉疾病,偶见溶血或巨血小板减少[43,44]。谷固醇血症患者一般早期即可出现冠状动脉粥样硬化性心脏病。近期有1例25岁女性患者出现MI的病例,基因测序发现ABCG8基因的两个致病性突变:错义突变(C.1256T>A)及剪切位点突变(C.694+5G>C)[45]。国外有研究发现,游离固醇及坏死细胞在被富含植物固醇脂蛋白的巨噬细胞吞噬后可加速巨噬细胞坏死、凋亡,加速动脉粥样斑块坏死核心形成[46],促发急性心肌梗死等不良心血管事件,推测该病理过程可能为谷固醇血症患者pCHD的发病机制之一。

4.2脂蛋白(a)基因

脂蛋白(a)[lipoprotein(a),Lp(a)]于1963年由挪威科学家首次命名,其编码基因定位于6q26-27,长135kb,该基因多态性决定血浆Lp(a)水平。首先,Lp(a)的分子空间结构与纤溶酶原高度相似,因此它可以竞争结合纤维蛋白位点,抑制纤维蛋白水解,促发As;其次,Lp(a)在泡沫细胞及粥样斑块的形成过程中也扮演着重要的角色[47]。Lp(a)对内皮功能、氧化应激、血管炎症、血栓形成、纤维蛋白溶解等的不良影响,导致As,影响pCHD风险[48]。孟德尔随机化研究及全基因组关联研究均将Lp(a)视为心血管疾病独立危险因子,高水平的Lp(a)可致冠心病患病风险增加2～3倍,且年龄小于45岁的患者发生急性冠状动脉综合征(acutecoronarysyndrome,ACS)的可能性提高3倍[49]。Stefanutti等[50]进行了一项针对意大利人群病例对照研究,在一位46岁的pCHD患者中测序发现LPA基因一杂合子致病性突变(c.3268C>G,p.Pro1090Arg),且该患者血Lp(a)水平极高,推测高水平的Lp(a)可作为pCHD的预测因子。目前已发现的与Lp(a)水平异常升高的SNP有rs3798220、rs10455872等,但其是否加剧pCHD风险尚不明确。

4.3低密度脂蛋白受体相关蛋白基因

低密度脂蛋白受体相关蛋白(lowdensitylipoproteinreceptorrelatedprotein,LRP)于1988年被德国科学家Herz发现,是一种细胞表面蛋白,结构与LDL相似,属LDLR家族。因其是多种脂质代谢蛋白的受体、具有内吞活性,故LRP对体内血脂水平的调节具有重要作用。LRP不仅与血管损伤有关,还参与泡沫细胞及血栓的形成,是As的独立危险因素[51]。LRP6身为LDLR家族中的一员,其与pCHD的发病关系密切,它含1613个氨基酸,其编码基因位于染色体12p11.2～p13.3,长约150kb,含23个外显子。LRP6为Wnt信号通路的一种协同受体,近期有研究发现其错义突变R611C引起Wnt通路传导阻滞、活性降低,促进LDL合成、新生脂肪的生成及VLDL的分泌;同时该突变体可加剧血小板源性生长因子(plateletderivedgrowthfactor,PDGF)依赖的血管平滑肌细胞增殖,使血管发生早期As,致早发性冠状动脉疾病[52,53]。通过对大量pCHD人群基因测序,新发现的与Wnt通路活性降低的LRP6基因突变位点有C388A、C3759A、A3239G及Y418H等[53,54]。由此推测,LRP6基因对pCHD易感性的影响可能是通过对Wnt通路活性的调控所实现的,而靶向Wnt信号通路可能成为治疗高脂血症的一个新思路。

4.4肌细胞增强因子2A基因

肌细胞增强因子2A(myocyteenhancerfactor2a,MEF2A)基因是近年来新发现的与冠心病有关的易感基因,定位于15q26,长约115～350bp,包含有12个外显子。研究发现,MEF2A可在基因转录的水平上调控心肌及平滑肌细胞的分化过程;MEF2A突变促进单核细胞浸入内皮下转化为巨噬细胞,血管平滑肌细胞迁移及增殖速度加快,加剧As形成[55]。MEF2A在血管内皮细胞高度表达,最近Liu等[56]发现,在沉默MEF2A基因后,血管内皮细胞内的PI3K/p-AKt/SIRT1通路(与血管内皮细胞增殖和凋亡有关的通路)激活减弱,进而细胞老化、内皮功能障碍,导致早期As及pCHD。Xiong等[57]通过对人主动脉内皮细胞的研究发现,PIK3CG的表达随着MEF2A水平变化而变化,提示PIK3CG可能参与了沉默MEF2A诱导血管内皮细胞衰老的分子机制。近期,在中国一个pCHD家系中发现MEF2A基因第11外显子6bp(CAGCCG)缺失突变与该家系早期冠心病有关[58],在白系pCHD家族中也发现了MEF2A相关基因突变,推测MEF2A基因可能具有遗传倾向。在一项对207个白种散发pCHD患者筛查中,检测到MEF2A基因第7号外显子3个点突变(P279L、G283D、N263S)。此外在印度及中国非家系pCHD人群中也发现了与pCHD有关的MEF2A变异[59,60]。可见MEF2A基因主要通过影响内皮细胞增殖及功能、介导血管炎症等途径增加pCHD的风险,但其与脂质代谢之间的具体作用机制仍需进一步研究。

5、基于脂质代谢基因变异的相关干预策略

根据2018年AHA/ACC胆固醇管理指南[61],高危动脉粥样硬化性心血管疾病应尽早启动调脂治疗,同时需注意控制饮食及生活方式的管理。LDLC是降脂治疗最主要的干预靶点,他汀类药物是降脂治疗的基石,但靶向脂质代谢基因变异位点有关药物目前尚处于起步阶段。PCSK9抑制剂可结合PCSK9,阻断PCSK9与LDLR的结合,从而降低LDLC。大量的研究证据显示,PCSK9抑制剂可在他汀类药物基础上进一步降低患者LDLC水平,这些患者的远期心血管预后也有获益[62,63]。截止目前,已开发出的PCSK9抑制剂有依洛尤单抗、阿利西单抗及bococizumab,依洛尤单抗已在中国上市,该药也用于FH的治疗。此外,近期进行了一项瑞舒伐他汀针对ApoE不同基因型降脂效果的研究,该研究发现瑞舒伐他汀对ApoEε2等位基因降脂效果最优,这可能是由于ApoEε2诱导LDLR表达,二者亲和力增加,瑞舒伐他汀对HMG-CoA还原酶的抑制作用增加有关[64]。

6、结论与展望

冠心病已被发现是影响人类健康、导致人类死亡最主要的原因,其病因错综复杂,环境因素和遗传因素共同作用、共同影响。截止目前,全基因组关联研究(genome-wideassociationstudy,GWAS)共报道153个影响冠心病易感性的基因位点,大部分与脂质代谢基因关联,脂质代谢基因相关变异可导致pCHD的发生,但目前针对二者之间的相关研究甚少。因此,应该联合分子生物学、遗传学、流行病学等各个学科的力量,进一步深入探索脂质代谢基因与pCHD的关系,以更好地认识pCHD的发生发展及预后,做到防患于未然,延缓pCHD的发生,同时为冠心病的治疗寻找可靠的治疗靶点,提高人类的健康福祉。

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