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谷氨酰基转移酶水平对冠心病患者发生心房颤动的影响研究

2021-10-14 52 上传者：管理员

摘要：背景谷氨酰基转移酶(GGT)作为体内维持谷胱甘肽稳态和抵御氧化应激的关键作用酶,其对心血管疾病发病率的影响越来越受到关注。冠心病患者常合并心房颤动,其发病率约为10%,除外年龄、高血压等因素,GGT在冠心病合并心房颤动过程中的作用尚未完全被揭露。目的探讨GGT水平对冠心病患者发生心房颤动的影响。方法选取2017年10月至2019年12月江苏大学附属武进医院心内科收住入院并经冠状动脉造影确诊的冠心病患者共1 737例,收集入组患者的基线资料,包括性别、年龄、体质指数(BMI)、入院时心率、入院时血压、吸烟史、饮酒史、既往病史(高血压、糖尿病、脑梗死、高脂血症)、急性心肌梗死发生情况、入院初次生化检查指标[丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、GGT],出院后对其进行不限期随访,以发生心房颤动为终点事件。按GGT四分位数将其分为4个亚组,采用多因素Cox比例风险回归分析探讨冠心病患者发生心房颤动的影响因素。结果中位随访时间500 d,随访过程中共发生心房颤动183例(10.54%)。未发生心房颤动与发生心房颤动患者性别、BMI、入院时心率、入院时血压、吸烟史、饮酒史,糖尿病、脑梗死、高脂血症发生率,ALT、AST水平比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。发生心房颤动患者年龄、高血压发生率、急性心肌梗死发生率、GGT水平高于未发生心房颤动患者(P <0.05)。多因素Cox比例风险回归分析结果显示,年龄、高血压、急性心肌梗死、GGT水平是冠心病患者发生心房颤动的影响因素(P <0.05)。根据GGT水平四分位数将其分为4个亚组:Q1(GGT 4～19 U/L)、Q2(GGT 20～27 U/L)、Q3(GGT 28～40 U/L)、Q4(GGT 41～122 U/L),心房颤动发生率分别为7.51%(35/366)、9.39%(42/447)、10.78%(43/399)、14.82%(63/425),差异有统计学意义(χ2趋势=8.292,P=0.04)。Cox比例风险回归分析结果显示,校正年龄、高血压、急性心肌梗死后,GGT水平升高是冠心病患者发生心房颤动的危险因素(P<0.05)。结论年龄、高血压、急性心肌梗死、GGT水平是冠心病患者发生心房颤动的影响因素,其中冠心病患者心房颤动发病风险随GGT水平升高而增加。

关键词：
年龄
心房颤动
急性心肌梗死
谷氨酰基转移酶
高血压
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冠心病和心房颤动在所有心脏病患者中占有很大比例，两者合并常对患者的病死率及致残率产生较大的影响[1]。尽管针对心房颤动已经确定大量的心脏及非心脏致病因素，但心房颤动的发生与否仍难以预测[2]。谷氨酰基转移酶（gamma-glutamyl transpeptidase,GGT）是一种广泛存在于细胞表面的酶，可裂解细胞外谷胱甘肽（glutathione,GSH）或其他谷氨酰基化合物。GGT可增加氨基酸（主要是半胱氨酸）的可用性，用于细胞内GSH的合成，并可在维持GSH稳态和抵御氧化应激方面发挥关键作用[3]。GGT水平被广泛用于肝脏结构性疾病的诊断和乙醇摄入评估。在涉及冠心病患者的研究中，GGT水平升高是心血管死亡的预测因子[4]。基础研究表明，GGT水平升高与心房颤动发生存在相关性[5]，但证据仍然有限，而且未见针对冠心病患者GGT水平与心房颤动发生间相关性的研究。本研究的目的是评估冠心病患者GGT水平与心房颤动的发生是否存在关联，现报道如下。

1、对象与方法

1.1研究对象

选取2017年10月至2019年12月江苏大学附属武进医院心内科收住入院的冠心病患者共1 737例，其中男1 214例，女523例。入院时完善常规或动态心电图、冠状动脉造影检查。诊断标准：行冠状动脉造影示冠状动脉主干及其主要分支狭窄>50%诊断为冠心病。排除既往有心房颤动病史、酗酒、肝硬化、恶性肿瘤、拒绝入组随访者。

1.2临床资料搜集

(1）收集入组患者的基线资料，包括性别、年龄、体质指数（body mass index,BMI）、入院时心率、入院时血压、吸烟史（一生中连续或累积吸烟6个月或以上）、饮酒史（每日乙醇摄入量>25 g）、既往病史（高血压、糖尿病、脑梗死、高脂血症）。（2）所有患者依据入院时胸痛症状、心电图及心肌酶谱、冠状动脉造影检查结果判断是否为急性心肌梗死。急性心肌梗死诊断标准：急性心肌损伤且存在心肌缺血的临床证据，心肌缺血证据包括：(1)心肌缺血症状；(2)新发缺血性心电图改变；(3)出现病理性Q波；(4)新发存活心肌丢失或局部室壁运动异常的影像学证据与缺血性病因；(5)通过血管造影或尸检确定冠状动脉血栓。（3）患者入院次日清晨抽取右小臂静脉血5 ml，经贝克曼库尔特AU5800全自动生化检测仪检测肝脏酶学指标[丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase,ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（aspartic acid aminotransferase,AST）、GGT]。

1.3随访

对入组患者进行不限期随访，每3个月进行电话随访或门诊复诊，随访期间患者出现胸闷、心悸等不适则立即行常规心电图或动态心电图检查，以随访期间心电图或动态心电图追踪发生心房颤动为终点事件。

1.4统计学方法

采用Stata 15.0统计学软件进行数据处理。计量资料符合正态分布时以表示，两组间比较采用独立样本t检验；计量资料不符合正态分布时以M(P25,P75）表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料以相对数表示，采用χ2检验及趋势χ2检验。按GGT四分位数将其分为4个亚组，采用多因素Cox比例风险回归分析探讨冠心病患者发生心房颤动发生的影响因素。以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1未发生心房颤动组与发生心房颤动组患者临床资料比较

本研究共入组患者1 737例，中位随访时间500 d。随访过程中共发生心房颤动183例（10.54%）。未发生心房颤动与发生心房颤动患者性别、BMI、入院时心率、入院时血压、吸烟史、饮酒史，糖尿病、脑梗死、高脂血症发生率，ALT、AST水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。发生心房颤动患者年龄、高血压发生率、急性心肌梗死发生率、GGT水平高于未发生心房颤动患者，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2冠心病患者发生心房颤动影响因素的多因素Cox比例风险回归分析

以冠心病患者是否发生心房颤动（赋值：否=0，是=1）为因变量，以单因素分析中差异有统计学意义的项目如年龄（连续变量）、高血压（赋值：无=0，有=1）、急性心肌梗死（赋值：无=0，有=1）、GGT水平（连续变量）为自变量，进行多因素Cox比例风险回归分析，结果显示，年龄、高血压、急性心肌梗死、GGT水平是冠心病患者发生心房颤动的影响因素（P<0.05），见表2。

表1未发生心房颤动与发生心房颤动患者临床资料比较

表2冠心病患者发生心房颤动影响因素的多因素Cox比例风险回归分析

2.3 GGT水平对冠心病患者发生心房颤动的影响

根据GGT水平四分位数将其分为4个亚组：Q1(GGT 4～19 U/L）、Q2(GGT20～27 U/L）、Q3(GGT 28～40 U/L）、Q4(GGT 41～122 U/L），心房颤动发生率分别为7.51%(35/466）、9.39%(42/447）、10.78%(43/399）、14.82%(63/425），差异有统计学意义（χ2趋势=8.292,P=0.040）。以冠心病患者是否发生心房颤动（赋值：否=0，是=1）为因变量，以GGT水平四分位数（连续变量）为自变量，进行Cox比例风险回归分析，结果显示，校正年龄、高血压、急性心肌梗死后，GGT水平升高是冠心病患者发生心房颤动的危险因素（P<0.05），见表3。

表3 GGT水平对冠心病患者发生心房颤动影响的Cox比例风险回归分析

3、讨论

本研究发现，年龄、高血压、急性心肌梗死、GGT水平是冠心病患者发生心房颤动的影响因素。多项研究均证明，高龄、高血压、急性心肌梗死为心房颤动发生的危险因素[6,7]，但GGT影响心房颤动发生、发展的机制尚不完全明确。大规模的欧洲队列研究显示，男性从50岁开始心房颤动患病率明显增加，而女性在60岁以后心房颤动患病率明显增加，比男性晚10年；针对60岁以上人群，心房颤动发病率每增加10年几乎增加1倍。然而，心房颤动的终生风险在男性与女性间是相似的，可能是由于女性更长寿[8]。虽然心房颤动的患病率在不同国家有所不同，但年龄被一致认为与心房颤动患病率有关。2017年GBD研究发表的数据显示，随着年龄的增长，全球心房颤动患病率逐渐增加[9]。

社区动脉粥样硬化风险研究表明，血压升高是导致心房颤动（增加发生风险的20%～25%）最重要的决定因素[10]，其机制与血流动力学改变和肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活有关。心室后负荷增加，导致左心室肥厚、左心室增大和顺应性减退，由此产生的舒张功能障碍导致慢性左心室扩大。此外，高血压会增加循环血管紧张素Ⅱ水平，而血管紧张素Ⅱ也被证明可以诱导心肌纤维化和肥厚，进而增加心房颤动发生风险[11]。

急性心肌梗死促进心房颤动发展的机制复杂，常由多种因素导致，包括心包炎、心房缺血或梗死、儿茶酚胺分泌增加、机体代谢异常、炎性反应和心房压力增加等[12]。实验研究表明，孤立性心房缺血可导致局部心房传导减慢，促进心房颤动的维持[13]。有报道称，心房梗死较为常见，在经尸检证实的心肌梗死病例中，可观察到17%以上心房梗死，其中20%以上为孤立性心房梗死[14]。孤立性心房梗死临床诊断困难，但心房颤动可能是其特征性表现[15]。早期研究表明，与未发生心房颤动的患者相比，晚期发生心房颤动的患者常伴有肺毛细血管楔压升高、右心房压力升高等[16]。在急性心肌梗死并发心房颤动患者中心力衰竭的体征和症状是最一致的发现，暗示急性充盈压力升高可能起致病作用[17]。在急性心肌梗死情况下，心房颤动发生风险增加与导致心房压力发生风险增加的相关并发症（如功能性左房室瓣反流或严重舒张功能障碍）相关[18]。

GGT水平升高与增加的氧化应激存在关联[19]。氧化应激增加了机体对GSH的需求，而细胞内GSH的合成依赖于GGT。也有报道称，血清GGT水平与水果摄入量或循环中维生素C水平呈负相关[20]。相反，较高的肉类摄入量与GGT水平升高相关，这可能是由于摄入了较多（血红素）铁，而铁在氧化还原反应中起关键作用，可导致氧自由基生成[21]。也有报道称GGT与铁蛋白（一种参与铁储存的蛋白）呈正相关[22]。来自这些研究的证据间接证明，GGT水平升高可能反映了细胞对GSH的需求，保护机体免受高氧化应激和过量氧自由基的损伤。然而，据报道，GGT水平与多不饱和脂肪酸（主要是花生四烯酸）过氧化作用产生的F2-异前列腺素相关——被广泛认为是氧化应激的体内标志物，进一步支持了GGT水平与机体氧化应激程度之间的联系[23]。也有证据表明，氧化还原机制在诱导GGT基因表达中发挥重要作用，信号通路如Ras、ERK、p38MAPK和PI3K可能也参与了GGT基因的表达[24]。心房颤动通常发生在有潜在结构性心脏病的患者，如左心室肥厚、冠状动脉疾病、瓣膜病和充血性心力衰竭。氧化应激升高是这些疾病的共同特征[25]。氧化应激导致心房颤动患者肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活[26]。血管紧张素Ⅱ可以诱导心房纤维化和肥厚，增加心房颤动发生风险[11]。

据报道，GGT水平升高与系统性炎性标志物密切相关[27]——这是冠心病和心房颤动发生的另一个重要因素。第三次美国国家健康和营养检查调查显示，在调整了种族、性别、年龄、吸烟、乙醇摄入量和BMI后，血清GGT水平与C反应蛋白水平呈正相关[27]。一项对5 446名健康受试者的横断面研究显示，GGT水平与超敏C反应蛋白水平存在相关性，这一相关性在调整心血管其他危险因素后仍普遍存在[28]。也有报道称，GGT、C反应蛋白和代谢综合征之间存在密切相关性，这与年龄、吸烟、饮酒、尿酸或肾功能无关[29]。炎症在心房颤动的发生和维持中起着重要的作用[30]。心房颤动患者的心房活检结果提示炎性细胞浸润、心肌细胞坏死和心房肌细胞纤维化[31]。

综上所述，本研究表明年龄、高血压、急性心肌梗死、GGT水平是冠心病患者发生心房颤动的影响因素。冠心病患者心房颤动发生风险随GGT水平升高而增加，GGT水平是评估冠心病患者心房颤动发生风险的重要指标。但本研究尚存在一定局限性：本研究未进一步研究入组患者服药史对GGT水平的影响；本研究中位随访时间为500 d，部分入组患者随访时间较短。后期可进一步延长随访时间，并研究药物干预后GGT水平对冠心病患者心房颤动发生风险影响的变化；未来可进一步进行动物实验，从基础层面进一步明确GGT水平升高对心脏功能结构的影响。

作者贡献：吴鹏、季建国、赵霞进行文章的构思与设计；吴鹏、季建国进行研究的实施与可行性分析；赵霞进行资料收集、整理；吴鹏撰写论文，进行统计学处理；季建国进行论文的修订，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理。

参考文献：

[1]刘莉莉，冯雷，王立君，等.急性心肌梗死患者住院期间新发心房颤动的危险因素研究[J].实用心脑肺血管病杂志，2021,29(2):38-41.

文章来源：赵亚西,曹礼庭,顾鹏,汪海飞,谭雄,赖应龙.基于三维斑点追踪成像技术评价风湿性心脏病患者二尖瓣置换术后左心室功能研究[J].实用心脑肺血管病杂志,2021(10):36-41.