近年来，冠心病已经成为威胁全球居民健康最常见的慢性病之一。影响冠心病发生发展的危险因素众多，其中就包括脂蛋白(a)[lipoprotein(a),Lp(a)]。自20世纪60年代以来，大量研究提示Lp(a)浓度升高可能是冠心病的独立危险因素[1,2,3,4]。

Lp(a)结构类似低密度脂蛋白(LDL),是由载脂蛋白(a)和载脂蛋白B100通过二硫键共价结合的复合物[5]。有近90%的血浆Lp(a)浓度受遗传因素影响[6],其个体质量浓度差异可从0.001g/L到1g/L不等[7],这取决于载脂蛋白(a)结构变异，也就是其编码基因LPA变异[8]。有多项研究证实，LPA基因单核苷酸多态性(SNP)rs10455872和rs3798220与冠心病显著关联[9,10],如Clarke等[9]研究发现，rs10455872和rs3798220多态性对冠心病的比值比分别为1.47和1.68。但也有部分研究得出了无关的结论[11,12],这可能是由于不同研究在研究设计、样本量、研究对象的人口学特征等方面存在异质性，因此有必要对这些研究进行Meta分析以明确rs10455872和rs3798220与冠心病的关系。

1、资料和方法

1.1 检索策略

该研究从PubMed、WebofScience、Embase、Cochran、中国知网和万方数据6个数据库搜集国内外关于LPA基因多态性与冠心病的关联研究。中文检索式为：(脂蛋白a+LPA基因)AND(rs10455872+rs3798220)AND(冠心病+心绞痛+心肌梗死+缺血性心脏病);英文检索式为：(lipoproteinaORLPAgene)AND(rs10455872ORrs3798220)AND(coronarydiseaseORcoronaryarterydiseaseORheartdiseaseORcoronaryheartdiseaseORanginaORmyocardialinfarctionORischemicheartdisease)。末次检索日期是2021年6月10日。

该研究的纳入标准包括：①研究结局为冠心病，包括无症状心肌缺血、心绞痛、心肌梗死和缺血性心脏病。②冠心病患者需符合至少一条以下诊断标准：冠状动脉造影显示至少有一支主要冠状动脉分支狭窄程度超过50%;持续性胸痛或心脏标志物(如肌钙蛋白、肌酸激酶及同工酶)水平升高伴心电图动态改变(如ST段抬高、病理性Q波等);有详细的医疗保健记录或疾病登记信息。③研究检测了LPA基因的rs10455872或rs3798220多态，同时报告了等位基因和基因型的频数或频率。④研究为独立的病例对照研究或队列研究，研究对象的选择有严格的纳入排除标准。排除标准包括：①研究结局为非冠心病或未明确诊断标准；②未检测rs10455872或者rs3798220多态；③等位基因或基因型信息缺失或无法计算。

1.2 质量评估和数据提取

本研究由两位研究者独立使用相同的检索策略在6个数据库中检索文献，并根据一致的纳入和排除标准进行文献筛选，以此来控制查全率、查准率、漏查率和错查率。此外，两名研究者独立进行资料提取和风险评价。对各项研究均提取如下信息：①第一作者姓名；②发表年份；③研究人群所在国家；④SNP信息；⑤研究主要结局；⑥对照人群来源；⑦研究设计方法；⑧样本量；⑨病例组和对照组的等位基因和基因型分布；⑩基因检测方法。使用纽卡斯尔-渥太华评分(Newcastle-Ottawascore,NOS)标准对每项研究的研究对象选择、组间可比性、暴露(病例对照研究)或结局(队列研究)测量分别评分，每个项目的最大分值分别为4、3、2分，总计最高分为9分[13]。NOS评分在7分及以上的研究可认为质量较高。对于不一致的结果，经共同协商解决。

1.3 统计分析

首先，在对照组(或非冠心病患者)中，使用χ2检验对每项研究进行哈迪温伯格平衡(Hardy-Weinbergequilibrium,HWE)检验，当P≥0.05时提示该研究的对照人群基因型分布符合HWE定律。然后使用3种遗传模型(等位基因模型、显性模型和隐性模型)对LPA基因多态性与冠心病的关联研究进行Meta分析。使用I2统计量和CochraneQ检验对研究间的异质性进行评估。当I2≥50%且P<0.05时，表明存在显著异质性，在此情况下，使用随机效应模型估计比值比(oddsratio,OR)及95%可信区间(confidenceinterval,CI),否则使用固定效应模型。此外，本研究将研究对象分为四组，分别为rs10455872_G携带者、rs3798220_C携带者、r10455872_AA纯合子人群和rs3798220_TT纯合子人群，并进行网状Meta分析，以比较rs10455872和rs3798220对冠心病的影响程度。

除了总体分析外，本研究还针对不同对照来源、不同地理区域、研究设计及研究人群的平均年龄开展亚组分析。此外，本研究在分别剔除不符合HWE、NOS<7分和未经过同行评议的研究后进行敏感性分析，以评估研究结果的可靠性。发表偏倚使用漏斗图和Egger检验进行评价。上述统计分析采用RevMan5.3和R4.0.5软件进行，双侧P<0.05认为分析结果有统计学意义。

2、结果

2.1 文献检索结果

从6个数据库中共检索到316篇文献，在根据纳入排除标准进行筛选后，最终纳入15篇文献[9,10,12,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25]。在这15篇文献中，有9项研究与rs10455872有关[9,10,12,16,17,22,24,25],15项研究与rs3798220有关[9,10,12,14,15,17,18,19,20,21,22,23,24,25],文献检索及筛选流程如图1所示。

2.2 纳入研究的特征和质量评估结果

9项rs10455872相关的研究共包含24750例研究对象，其中病例组7308例，对照组(非病例)17442例；15项rs3798220相关的研究共包含28765例研究对象，其中病例12021例，对照(非病例)16744例。各研究的特征及等位基因和基因型分布如表1和表2所示。在这些研究中，有3组对照人群不符合HWE平衡[9,10],1组对照人群因为数据不足无法进行HWE检验[12]。15篇文献包含了9个国家的人群，覆盖亚洲和欧美地区。所研究的主要结局有冠心病和心肌梗死(myocardialinfarction,MI)。各研究的偏倚风险评价结果见表3。

2.3 rs10455872与冠心病的关联

病例组的rs10455872_G等位基因频率为7.2%,对照组为6.8%。等位基因模型结果显示，G等位基因与冠心病显著相关(OR1.19,95%CI1.10～1.30;图2)。显性模型结果表明，G等位基因携带者患冠心病的风险比AA纯合子增加21%(OR1.21,95%CI1.11～1.32;表4)。隐性模型结果未见明显关联。所纳入的研究均无异质性(I2<50%,P>0.05)。

2.4 rs3798220与冠心病的关联

病例组和对照组的rs3798220_C等位基因频率分别为4.8%和3.2%。与rs10455872的结果相似，rs3798220_C等位基因也与冠心病相关，且风险更高(等位基因模型：OR1.59,95%CI1.27～2.00;图3)。显性模型结果表明，C等位基因携带者患冠心病的风险比TT纯合子高59%(OR1.59,95%CI1.26～2.02)。在隐性模型中，与T等位基因携带者相比，CC纯合子患冠心病的风险升高62%(OR1.62,95%CI1.06～2.46;表4)。等位基因模型和显性模型纳入的研究存在异质性(I2≥50%,P<0.05),使用随机效应模型进行分析。

2.5 网状Meta分析

网状Meta分析结果表明，与rs10455872_AA纯合子相比，rs10455872_G携带者和rs3798220_C携带者的冠心病风险分别增加27%(OR1.27,95%CI1.02～1.58)和54%(OR1.54,95%CI1.23～1.97);而与rs3798220_TT纯合子相比，rs10455872_G携带者和rs3798220_C携带者患冠心病风险分别增加25%(OR1.25,95%CI1.01～1.59)和53%(OR1.53,95%CI1.27～1.89)。rs10455872_AA纯合子与rs3798220_TT纯合子患冠心病的风险差异无显著性。尽管未达到统计学显著性，与rs10455872_G携带者相比，rs3798220_C携带者患冠心病的风险可能更高(OR1.22,95%CI0.95～1.59;图4)。此外，排序概率图结果也表明，rs3798220_C携带者患冠心病风险排列第一的概率达到80%以上(图5)。

2.6 亚组分析与敏感性分析

本研究还进行了亚组分析和敏感性分析。亚组分析结果表明，rs10455872与冠心病相关性研究的异质性主要来自于对照组来源、地理区域、研究设计和研究人群的平均年龄。与对照人群来源于社区的研究相比，对照人群来源于医院的研究OR值更高，这是因为从医院选择对照人群可能具有一定的选择偏倚。而在亚洲人群中，rs10455872_G等位基因与冠心病的相关性比欧美人群更高，平均年龄在60岁以上的rs10455872_G携带者对冠心病更易感。此外，研究设计方法对结果也有一定的影响，病例对照研究的OR值比队列研究显著(表5)。

与rs10455872相似，在对rs3798220的亚组分析中，对照人群来源于医院的研究、病例对照研究能够获得更高的合并OR值。而携带rs3798220_C等位基因的欧美人群对冠心病的易感性比亚洲人群更高。此外，年龄在rs3798220_C等位基因与冠心病的关系中也起到修饰作用，具体表现为，平均年龄在60岁以下的rs3798220_C携带者对冠心病更易感(表5)。

敏感性分析结果表明，在去除不符合HWE定律、NOS<7及未经同行评议的研究后，rs10455872与冠心病的合并OR值无本质变化。去除不符合HWE定律或者未经同行评议的研究后，rs3798220与冠心病的相关性也无明显改变，但去除NOS<7的研究后，关联程度略有降低(表5)。

2.7 发表偏倚评估

Begg漏斗图和Egger检验表明，rs3798220与冠心病关联研究的等位基因模型和显性模型存在一定的发表偏倚(Egger检验P=0.002)。使用剪补法评价发表偏倚对结果的影响，这两个模型的结果均无明显变化，说明该研究的结果较为稳健(表6和图6)。

3、讨论

本研究经过Meta分析发现LPA基因多态rs10455872和rs3798220与冠心病显著关联。显性模型结果表明，与非携带者相比，rs10455872_G或rs3798220_C等位基因携带者患冠心病的风险分别升高21%和59%。网状Meta分析结果表明，rs3798220_C携带者患冠心病风险可能高于rs10455872_G携带者。此外，本研究还发现，这两个多态与冠心病的关系存在人群分层效应：携带rs10455872_G等位基因的亚洲人群患冠心病风险更高，而携带rs3798220_C等位基因的欧美人群患冠心病风险更高。

LPA基因rs10455872和rs3798220对冠心病的影响可能通过升高血浆Lp(a)浓度而发挥作用。多项研究表明，rs10455872_G与rs3789220_C等位基因携带者具有更高水平的血浆Lp(a)[9,26]。Clarke等[9]的研究显示，rs10455872的AA、AG和GG基因型人群的平均血浆Lp(a)质量浓度分别为0.192g/L、0.623g/L和1.003g/L;而rs3798220的TT、TC和CC基因型人群平均血浆Lp(a)质量浓度分别为0.234g/L、0.770g/L和1.486g/L。可见随着少见等位基因个数增多，Lp(a)水平也相应升高。Kamstrup等[26]研究发现，rs10455872能够解释人群中28%的Lp(a)浓度变异，而rs3798220能够解释5%的变异。高水平的Lp(a)可能通过LDL、载脂蛋白(a)和氧化磷脂发挥促炎和促动脉粥样硬化作用，具体机制包括增强内皮细胞的渗透性、使黏附分子表达水平增多、促进平滑肌细胞增殖和单核细胞迁移、促进泡沫细胞形成、诱导巨噬细胞分泌白细胞介素8、抗纤维蛋白溶解等，从而对冠心病的发生发展产生影响[27,28,29]。

该Meta分析具有如下优势：首先，该研究全面检索数据库，样本量大，共纳入了15篇文献，涵盖9个国家的人群，具有更高的统计效能。其次，该研究针对SNP与疾病关联，使用3种遗传模型进行Meta分析及网状Meta分析；同时针对不同人群、不同年龄等方面进行亚组分析，从多个角度全面探索rs10455872和rs3798220与冠心病的关联。另外，本研究的局限性也不容忽视。第一，由于部分文献样本量较少或者对照人群不符合HWE定律等原因，rs3798220与冠心病的关联研究之间存在一定的异质性，可能影响合并OR值的准确性。第二，本研究未发现rs10455872与冠心病关联的隐性模型有统计学显著性，这可能是由于少见等位基因纯合子人群样本量不足导致统计效能较低。第三，该研究不可避免地存在一定的发表偏倚，尽管剪补法的结果提示发表偏倚对结果无显著影响，但后续也应考虑纳入更多的文献以弥补这一缺陷。第四，本研究使用原始数据计算OR值，未调整协变量，因此可能存在假阳性。

总之，该研究总体结果表明LPA基因rs10455872和rs3798220多态与冠心病患病风险升高显著相关，并且存在一定的人群分层效应，这为未来针对这两个多态开展更深入的研究提供了依据，并为高危人群精准化预防冠心病的发生提供了证据。

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文章来源：林振南,贾砚慧,陈恕凤.脂蛋白(a)基因多态性与冠心病相关性的Meta分析[J].中国动脉硬化杂志,2022,30(02):152-160.