肝癌(liver cancer)是世界上最流行的十大恶性肿瘤之一，每年发病呈上升趋势。尽管目前在临床上治疗肝癌以手术治疗为首选治疗方法，但是仅30%左右的患者有机会适合手术，相当一大部分患者在确诊时已属于中晚期，丧失手术机会，而且术后5年的复发率可以高达到70%。因此采用非手术治疗方法是当前治疗肝癌的重要研究方向。祖国的传统中医学采取健脾理气、祛邪扶正、化瘀散结等治疗方法改善肝功能，提高生活质量，延长生存期，并针对局部肝肿瘤行中药解毒治疗，所以发掘高效低毒并具有抑癌活性的抗肿瘤中药和阐明其相关机制已成为学者们的研究热点[1]。目前大量研究证实中药是通过抑制肝癌细胞增殖、诱导细胞凋亡、抑制端粒酶活性、抑制肝癌血管生成、诱导肝癌细胞分化、抑制肝癌细胞侵袭与粘附、调节免疫功能等机制治疗肝癌，其中诱导肝癌细胞凋亡成为最常见最重要的机制之一。

1、细胞凋亡

1.1 凋亡的概念

细胞凋亡(apoptosis)是由生理性或者轻微病理性刺激因素诱发，经一系列基因活化及调控细胞有序的、自主的主动死亡过程，又被称为程序性细胞死亡(programmed cell death,PCD)。要维持生物体完整性和保持平衡性，细胞凋亡过程参与了多细胞生物的诞生、生长、发育、存活以及死亡。自1972年由英国Aberdeen大学病理系Keer教授第一次提出细胞凋亡的概念，细胞凋亡就已经成为新的生物学和医学的关注热点。

1.2 凋亡的早期形态学特征及变化

细胞膜丧失了细胞表面结构(微绒毛、细胞突起和细胞表面皱褶等)形成光滑的轮廓，从周围活细胞中分离出来;细胞质浓缩及核质密度增高，致密染色质凝集;核内DNA断裂形成核碎片;形成凋亡小体(Apoptotic bodies)。凋亡小体是由凋亡细胞裂解为若干个由质膜包绕的小体，内由透亮空泡和不透光的浓密的核碎片两部分组成;凋亡小体或凋亡细胞被吞噬细胞表面相应受体识别并吞噬，形成吞噬体(phagosome)，经过变性变成溶酶体残留小体(lysosomal residual bodies)。

1.3 凋亡发生的分子机制

细胞内外的各种刺激信号通过受体介导的信号传递通路诱导细胞发生凋亡，不同刺激因素诱发的不同类型细胞发生凋亡都具有同样特征的分子生化变化，这些特征性改变主要表现为以下三个方面:(1)内源性核酸内切酶活化，对染色质DNA切割，在核小体之间规律性的进行裂解，出现180～200 bp及其倍数的DNA片段，构成凋亡的“黄金标记”;(2)激活组织转谷氨酰胺酶，使细胞骨架蛋白分子间发生交联，交联形成包鞘蛋白，这些蛋白可以网络住细胞内细胞器等内容物，有利于凋亡小体形成;(3)钙依赖蛋白酶的激活，有利于加速细胞凋亡相关基因的转录，DNA内切酶切割DNA和降解DNA。另外，细胞凋亡都是通过外源性死亡受体介导(death receptor,DR)的膜受体通路和内源性线粒体介导的线粒体通路两条途径完成，这两个途径都要经过共同的凋亡蛋白酶(caspases)的活化，来诱导许多细胞核和细胞浆内相关底物的降解。膜受体通路可以通过Fas/Fas L系统来介导凋亡，Fas属肿瘤坏死因子受体(TNFR)及神经生长因子受体(NGFR)超家族，是细胞凋亡的受体信号，又叫死亡分子。Fasl是Fas的天然配体。Fas L与Fas结合后活化死亡域三聚体，改变了FADD(Fas-Associated protein with Death Domain)构象，进而活化caspase-8前体，从而激发一系列下游的caspase级联反应，诱导凋亡。线粒体受体通路是由以下三种机制介导的:(1)线粒体电子传递与能量代谢的破坏;(2)细胞氧化状态的改变;(3)线粒体膜通透性孔道开启，释放凋亡启动因子。凋亡启动因子包括细胞色素c(Cyt-c,caspase的激活剂)，IAP蛋白(Smac/Diablo,caspase的协同激活剂)，凋亡诱导因子(apoptosis inducing factor,AIF，激活核酸酶裂解DNA成小片段)、凋亡蛋白抑制剂(inhibitor of apoptosis proteins,IAP,caspase的直接抑制剂)、内核酸酶-G(endonuclease G)等。Cyt-c与细胞凋亡激活因子1(apoptotic protease activating factor 1,Apaf-1，线虫ced-4的同源物)结合，并活化caspase-9前体，进而激活caspase-3，引发caspases级联反应，从而诱发细胞凋亡[2,3]。

目前发现凋亡调控相关基因有Bcl-2、IAPs、Fas、Bax、P53和c-myc等。P53对细胞周期的抑制来调节细胞凋亡，P53促进一系列凋亡相关因子的表达如DR5,Fas,Apaf-1,Noxa,Bax,PUMA等;Bcl-2基因家族是可使所有促使凋亡启动的细胞死亡，是抑制凋亡最重要的步骤，分为Bax、bc L-2、bad、bah等促凋亡基因家族和bc L-2、bc L-xL、ced-9等抑凋亡基因家族，可通过抗氧化、抑制线粒体释放促凋亡的蛋白质、抑制促凋亡的Bax、抑制Caspases激活和维持细胞钙稳态等途径抑制凋亡;Bcl-2/Bax的比例对决定细胞凋亡的敏感性起重要作用，抑制凋亡因子/促进凋亡因子的总比率，最终决定细胞的的生存或死亡。c-myc具有转录因子活性，调节基因转录，有利于细胞增殖;IAP家族蛋白可直接抑制Caspase途径的caspase 3,7,9的活性抑制细胞凋亡。

2、凋亡与肿瘤

正常情况下，机体细胞为了维持组织器官的正常形态和功能，细胞生长繁殖和死亡会处于动态平衡状态，如果凋亡相对被抑制，死亡不足时，细胞就会过度增殖，导致肿瘤的发生。因此，肿瘤发生发展和结束，自始自终都贯有凋亡的参与，凋亡的研究对研究肿瘤的发生发展和治疗都有重要意义。致癌因子可通过抑制凋亡加速肿瘤的生长，放化疗治疗肿瘤可通过增加凋亡来干预肿瘤细胞。肿瘤形成过程中不仅激活了癌基因，而且丧失了抑癌基因。活化凋亡基因如P53、bax、C-myc等的失活以及抑制凋亡基因如bcl-2等的过度表达都与肿瘤的发生密切相关。目前已证实多种肿瘤的发生与凋亡密不可分，比如由病毒性肝炎发展成的肝癌和HBV编码的HBx蛋白(Caspase的强效抑制物)关系密切，Hbx蛋白大量阻止肝癌细胞凋亡的发生;多数慢性髓细胞白血病(CML)和一些急性淋巴细胞性白血病(ALL)中形成的肿瘤融合蛋白(Bcl-abl蛋白等)是由于染色体易位表达而成的，而其严重影响了肿瘤细胞的凋亡，并对某些化疗药物产生耐药性。

目前临床上针对不同肿瘤采取的各种治疗方法多是基于诱导细胞凋亡而实行的，比如放疗通过促进凋亡的基因如Bax、Bak、Bid和Fas等的表达来增强放射敏感性;化疗药通过P53,Bcl2和Fas等诱导肿瘤细胞凋亡，而肿瘤细胞对化疗药物产生耐药多是由于凋亡途径没有被激活;前列腺癌和乳腺癌的激素治疗是通过去激素治疗使肿瘤细胞发生凋亡。

3、中医药通过凋亡发挥抗肿瘤作用的研究

随着在临床上运用中医药治疗各类型肿瘤并通过中医药减轻肿瘤治疗后的毒副作用取得较好疗效，中医药治疗肿瘤的作用机制在不断的深入研究，经大量的实验研究证实诱导凋亡是中医药发挥抗肿瘤特性的重要机制之一。

β-榄香烯(β-elemene)是从温莪术根茎提取的抗癌有效成分，是一类新型抗肿瘤中药，具有抗病毒，抗癌，改善微循环等药理活性，根据其独特的药理活性，在临床上广泛用于消化道肿瘤，肺部肿瘤，脑部肿瘤，血液肿瘤以及部分浅表性肿瘤等[4]。邹丽娟等[5]发现β-榄香烯作用人白血病K562细胞后，可以观察到大量凋亡小体，且凋亡率与浓度/时间呈依赖性。Han等[6]研究发现β-榄香烯通过上调促凋亡蛋白Bax蛋白的表达，下调抑凋亡蛋白Bcl-2蛋白的表达以及增加Caspase酶活性等发生机制来诱导人胃癌SGC-7901细胞凋亡。Zhang等[7]发现β-榄香烯上调P53的表达来增强人肺癌细胞株A549的凋亡。

丹参酮是从中药丹参根中提取出来的具有抗菌抗炎抗肿瘤，抗凝抗雄激素作用的一类脂溶性菲醌化合物。目前研究发现隐丹参酮可通过上调抑制凋亡蛋白Bcl-2/BAK比值和清除氧自由基等作用机制来保护神经元[8,9]。姜清等发现不同浓度丹参酮ⅡA作用肝癌SMMC-7721细胞后，通过显微镜观察发现细胞凋亡率和药物剂量呈正相关，流式细胞仪发现细胞周期停滞在G0/G1期较多于对照组，蛋白免疫印迹实验发现减少凋亡抑制蛋白XIAP作用机制诱导细胞凋亡[10]。此外，Yuan S等也通过多种检测凋亡的实验方法检测出丹参酮ⅡA上调了人鼻咽癌细胞促凋亡基因p53、Bax、Fas等的表达，下调了抑凋亡基因Bcl-2的表达[11]。

姜黄素是从中药姜黄根茎中提取的具有抗炎抑菌、抗氧化抗肿瘤和调节血脂等广泛药理作用的一类酚类物质，Kuo等通过实验发现姜黄素通过介导活性自由基，下调bcl-2蛋白调控人早幼粒白血病细胞HL-60的凋亡;Jiang等研究指出，姜黄素通过表现了凋亡细胞的形态特征和阻止细胞信号传导机制能介导一些癌基因转导的癌细胞凋亡、如人大肠肿瘤细胞HT-29、人肾肿瘤细胞293、人肝癌细胞Hep G2等[12]。

吴青等用Westernblot等实验方法检测了姜黄素通过上调促凋亡蛋白Fas的表达，加大启动caspase级联反应介导淋巴瘤细胞株Rlaji细胞发生凋亡;黄冬生等研究发现，姜黄素可能是通过升高Ca2+，提高c AMP浓度以及上调caspase8mRNA表达诱导人肺癌细胞株SPC-A的凋亡;陈朝晖等研究发现姜黄素可能是通过上调促凋亡基因Ik Ba的表达介导前列腺癌细胞株PC3凋亡的发生;王清等用实验研究出姜黄素对促凋亡基因Fas,Fas-L,Bcl-2的表达上调机制使人卵巢癌细胞株HO-8910发生了凋亡[13,14,15,16]。'苦参碱是经豆科植物苦参提取出的具有解热镇痛、抗心肌损伤、抗肝损伤等药理活性的一类生物碱。马玲娣等运用免疫印迹等研究方法发现中药苦参碱通过上调细胞内促凋亡蛋白Bax和下调抑制凋亡蛋白Bcl22的表达对小鼠H22肝癌细胞的产生凋亡作用;杨晓玲等通过检测凋亡实验方法观察到苦参碱作用于人肺腺癌细胞A549通过下调Bcl-2蛋白引起凋亡[17,18]。

半枝莲(Scutellaria barbata D.Don)是具有抗炎抗病毒，抗肿瘤，抗蛇毒等药理活性的一类唇形科植物的干燥全草。宋寄春等报道称半枝莲有效部位可能通过增加Bax、Bcl-2的表达，减少Cyclin D1、Cdk4蛋白的表达引起人结肠癌细胞SW620的凋亡[19];半枝莲相关提取物通过下调Bcl-2并上调Bax、Caspase-3的表达对人舌鳞癌SAS细胞产生凋亡[20]。

青蒿素(arteminsinin ART)是我国科学家首次从菊科类植物黄花蒿茎叶中提取出来，具有抗炎抗肿瘤，抗寄生虫，调节免疫系统等生理活性的一类含过氧基团倍半萜内酯类药物。谢红等在应用反转录-聚合酶链反应(RT-PCR)实验方法测出双氢青蒿素通过增强caspase-3活性并促使Cyt-C的释出，进而通过一系列级联反应促成人白血病细胞K562的凋亡;谢茹燕等应用实验发现蒿甲醚通过细胞周期G0/G1期增加，S期减少，表达P53上调，使人胃癌细胞株SGC-7901发生细胞凋亡过程[21,22]。

白花蛇舌草(Hedyotis diffusawilld)是属茜草科植物的具有抗炎抑菌、抗肿瘤抗肝炎，调节免疫功能、保护胃肠功能等广泛药理作用的干燥全草。吕秀芳等实验研究白花蛇舌草通过活化促凋亡基因p53表达、下调抑凋亡基因Bcl-x1表达使人肝癌细胞Bel-7402发生凋亡;高冬等研究观察白花蛇舌草增加细胞内游离钙浓度促使宫颈癌(Hela)细胞癌凋亡;王赞滔等采用荧光标记法测出活化端粒酶促胃癌细胞株BGC-823发生凋亡[23,24,25]。

地胆草在中医药中有多种别名，如草鞋底、磨地胆等，为菊科地胆草属植物具有清热解毒、消炎利尿等功效，用来治疗上呼吸道感染，乙脑，百日咳等疾病;梁侨丽等通过研究发现，地胆草倍半萜内酯化合物对体外子宫颈肿瘤细胞株He La的作用是通过凋亡来实现的[26]。

紫杉醇(paclitaxel)是从红豆杉科植物红豆杉中提取出的具有抑制细胞有丝分裂作用的一类新型天然抗癌药物。紫杉醇的抗癌机制独特又复杂，目前研究最多最重要的机制之一就是促进凋亡机制。Haldar等发现紫杉醇可通过Bcl-2磷酸化使前列腺癌细胞发生凋亡;Ling等表明紫杉醇能活化C-Mos基因诱导凋亡;可见紫杉醇可通过多种凋亡途径作用于不同类型的肿瘤细胞[27,28]。

薏苡(Coix lachryma-jobi Linn)被称为世界禾本科植物之王，为我国常用具有抑菌抗病毒，降压降血糖，抗肿瘤，调节免疫功能等活性作用的中药，曹国春等应用MTT、流式细胞仪、荧光标记法等研究发现薏苡仁油使细胞线粒体膜电位发生去极化等机制引起乳腺癌细胞MCF-7发生凋亡。谷满仓等运用MTT法、流式细胞仪及westernblot技术验证出薏苡仁脂通过上调促凋亡蛋白Bax及下调抑凋亡蛋白Bcl-2、Survivin表达等机理对胰腺癌细胞株BXPC3起到促进凋亡作用[29,30]。

4、中药通过凋亡发挥抗肝癌的研究

独角莲在中药中别名“白附子”，为中药天南星科植物独角莲具有治蛇毒、祛风湿、解痉，抗跌打损伤，抗神经麻痹、抗肿瘤等多种药物价值的全草。段玉敏等运用RT-PCR等实验技术检测独角莲软胶囊通过上调促凋亡基因p53的表达对荷瘤裸鼠肝癌细胞Hep-2发生凋亡作用[31]。

苦参碱(Matrine)是中药豆科植物苦参中的生物碱的有效化学成分，具有抗炎抗病毒，抗肿瘤，抗肝炎，改善心肌功能等生物活性。马玲娣等在应用AnnexinⅤ法检测到苦参碱作用荷瘤小鼠肝癌细胞H22发生凋亡改变，并呈时间剂量依赖性;运用免疫组化法检测到上调促凋亡蛋白Bax表达，抑制抑凋亡蛋白Bcl22的表达对荷瘤小鼠肝癌细胞产生凋亡作用[32]。

蟾酥(Venenum Bufonis)在中医中又有蛤蟆酥、蛤蟆浆等多种别名，医典中多处记载了蟾酥为蟾蜍科动物中华大蟾蜍或黑眶蟾蜍的腺体分泌的干燥分泌物，作为一种名贵中药药材，具有镇痛消肿、抗炎抗肿瘤，醒脑强心护肝等广泛生物活性，临床上用于治疗乙肝、血液病、神经麻痹、恶性肿瘤、心脏病和结核病等疾病。冯静等采用流式双染等研究方法通过蟾酥引发肝癌Hep G2细胞下降线粒体膜电位以及Caspase 9和caspase 3被激活等机制诱导细胞发生凋亡[33]。

雷公藤属卫矛科植物，国内外许多报道对其有效化学成分进行报道。作为我国天然有毒中草药物之一，雷公藤具有抗炎抑菌、抗癌抗生育，调节免疫等生物活性，有祛除风湿，消炎镇痛、舒络筋骨等功效。临床上常用于风湿免疫病、跌打损伤等疾病。张彦等运用流式细胞术检测雷公藤红素对人肝癌Hep G2细胞作用后产生凋亡，并呈剂量依赖性，采用罗丹明123染色法检测出细胞线粒体膜电位下降，应用Western blot法检测出上调促凋亡蛋白Bax和下调抑凋亡蛋白Bcl-2的表达促使凋亡进行[34]。

川芎嗪(Ligustrazine)是从中药川芎中提取的生物碱，具有抗肿瘤，镇静镇痛、护胃护心、改善微循环和清除自由基等药理活性。冯全服等应用Western blot等实验方法分析川芎嗪(TMP)通过激活caspase3和caspase9分子并升高胞质中细胞色素C浓度，下降细胞内线粒体膜电位诱导肝癌细胞Hep G2的凋亡[35]。

中药藤黄系藤黄科植物藤黄树树干中分泌出的胶质树脂。藤黄酸是从藤黄中提取到的新型酸性成分，具有异藤黄酸，别藤黄酸等多种别名，有消除疖痈、止血、杀虫、促泻消肿，抗蛀牙、抗肿瘤等生理功效。徐波等应用免疫荧光法等研究发现藤黄新酸(TH2)通过降低蛋白酶体活性、上调促凋亡蛋白p53的表达诱导人肝癌细胞Bel-7402发生凋亡作用[36]。

姜黄素是从姜黄属中药姜黄中提取出来的一种具有抗炎抗菌抗病毒、抗氧化、抗癌、调节免疫功能、改善微循环、降脂镇痛、调节消化功能等广泛药理活性的天然酚性色素。徐新明等通过western blot等实验方法检测出姜黄素使内质网应激相关蛋白GRP78、caspase-12、CHOP的表达升高使肝癌SMMC-7721细胞发生凋亡[37]。

荔枝核为无患子科植物，具有调节血糖血脂、清除自由基、抗菌抗病毒、抗肿瘤抗过敏等生物活性的干燥成熟种子。肖柳英等研究发现荔枝核水提取物能抑制肝肿瘤细胞周期的s期，并能调节肝癌小鼠体内Bcl-蛋白水平2的表达，从而导致凋亡的发生，产生抑制肝癌的作用[38]。

裂果薯在中医药中有水田七、水萝卜等多种命名，属脔篛薯科植物，具有抗菌抗炎、消肿镇痛、清热解毒等作用。邱汉琛等采用免疫荧光等实验方法观察到裂果薯总皂苷(SFSP)能阻滞人肝癌细胞SMMC-7721细胞周期而发生凋亡[39]。

荭草苷是一种存在于竹叶、圣罗勒等多种中药植物中的，具有抗菌抗炎、抗癌抗氧化等药理活性的一种黄酮类化合物。聂金兰等应用免疫荧光实验法和RT-PCR等实验检测出满天星异荭草苷能下调抑凋亡基因Bcl-2的表达，上调促凋亡基因Bax表达(P<0.05)，并下调细胞色素c蛋白的表达等机制促人肝癌Hep G2细胞凋亡[40]。

迷迭香酸(Rosmarinicacid)是从唇形科植物迷迭香中分离得到的具有抗炎抗病毒、抗癌抗氧化、调节免疫功能等多种药理活性的一种天然香料植物。徐丹等使用western blot等研究方法发现迷迭香酸通过活化促凋亡基因P53及下调c-Myc基因的表达来对人肝癌细胞Hep G2发生凋亡[41]。

柠檬酸镧是一种具有促进动物机体蛋白质和核酸的生长的一种稀土配合物。陈斌通过Annexin V-FITC双染流式细胞术、westernblot等实验方法验证柠檬酸镧可能通过抑制Hh信号通路促使肝癌细胞SMMC-7721的凋亡[42]。

三氧化二砷(arsenic trioxide,As203)是中药砒霜中具有毒性并被用于治疗急性早幼粒性白血病的重要成分。王晓娟等研究发现三氧化二砷使细胞周期阻滞在S和G0期诱导人肝癌细胞Hep G2的凋亡[43]。

人参皂苷Rh2是从祖国传统中药人参中提取出的，具有调节免疫代谢、调节血糖血脂、抗氧化抗肿瘤等多种生物活性的原人参二醇类皂苷。何鑫等应用MTT法、Western bloting等实验方法检测发现人参皂苷Rh2通过使细胞周期阻滞在G期，并上调促凋亡基因Bax的表达，下调癌基因Bcl-2的表达使人肝癌Bel-7402细胞发生凋亡[44]。

注射剂是中医药治疗恶性肿瘤的主要途径之一，具有成份简单、起效较快等特点。康莱特注射液是由薏仁油为主要成分的，具有调节免疫力、抗肿瘤、消肿利尿、清热解毒等功效的一种脂肪乳剂。李海军等通过Westen blot印迹法等实验方法检测出康莱特注射液下调抑凋亡蛋白procaspase-3表达及升高促凋亡蛋白caspase-9表达。作为临床应用最多的抗癌中药注射剂康艾注射液由人参、黄芪和苦参素等成分构成，临床上用于治疗多种种类肿瘤。陈日等运用流式细胞术等实验方法发现康艾注射液可阻滞细胞周期停滞在S期，G0/G1期和G2/M期明显减少使人肝癌细胞SMMC-7721发生凋亡[45,46]。

四君子汤是常用的四味中药，包括人参、白术、茯苓、炙甘草，四君子汤已经在临床上常常用于调节免疫力、抗肿瘤、护胃降糖等。刘宏杰等应用RT-PCR等实验方法检测黄芪四君子汤含药血清通过上调促凋亡基因Caspase-3的表达对人肝癌细胞株SK-HEP-1发挥凋亡作用[47]。

中药配方颗粒相比于传统中药饮片或煎汤有较多优势，不仅在保持疗效的基础上简化使用过程，而且在慢性病的长期维持治疗中对配方进行增减时提高了疗效。黄芩配方颗粒在临床上用来治疗一些慢性病得到较好疗效。任艳青等采用双染色法等研究实验发现黄芩配方颗粒(SBFG)可降低MMP、升高细胞色素C浓度、增加细胞膜通透性等作用机制使人肝癌细胞株Hep G2发生凋亡[48]。

综上所述，随着凋亡对细胞的作用被国内外研究者深入研究，中医药通过凋亡诊治肝癌的特点逐渐被证实。但是肝癌发生发展的各个阶段中中药诱导凋亡发挥的具体机制并不完全清楚，倘若研究出中药成分通过调控凋亡作用于肝癌各个阶段机制，就可通过中医药单体有效的预防肝癌，并发挥靶向治疗作用。此外，尽管中药诱导肝脏肿瘤细胞凋亡的研究为抗肿瘤中药新药的研发提供了新方向，但是治疗肝癌应该诱导凋亡对肿瘤杀伤性的作用，还是抑制凋亡增加化疗药物的敏感性，具体机制和治疗方案还有待进一步研究。

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