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2016—2019年福建省结核病耐药监测结果分析

2021-09-13 125 上传者：管理员

摘要：目的了解2016—2019年福建省结核病耐药监测点分离的MTB的耐药情况,分析耐药变化趋势,为结核病防控工作提供依据。方法收集2016—2019年全省9个耐药监测点培养阳性的分枝杆菌临床分离株,采用对硝基苯甲酸/噻吩-2-羧酸肼（PNB/TCH）生长试验法进行菌种初步鉴定。对MTB菌株进行异烟肼（INH）、利福平（RFP）、链霉素（Sm）、乙胺丁醇（EMB）、卡那霉素（Km）、氧氟沙星（Ofx）、卷曲霉素（Cm）、丙硫异烟胺（Pto）、对氨基水杨酸（PAS）共9种抗结核药品的敏感性试验,描述耐药谱和耐药水平。结果 1434株MTB菌株中有1261株分离自初治患者,173株分离自复治患者。总耐药率为19.04%（273/1434）,单耐药率为11.65%（167/1434）,多耐药率为3.56%（51/1434）,耐多药率为3.84%（55/1434）。复治患者的总耐药率（28.90%,50/173）和耐多药率（12.14%,21/173）均明显高于初治患者[总耐药率为17.68%（223/1261）,耐多药率为2.70%（34/1261）],差异均有统计学意义（χ2=12.419,P=0.000;χ2=36.775,P=0.000）。耐药谱有42种,耐药菌株对9种抗结核药品的任一耐药率依次为:Sm（9.90%,142/1434）>INH（8.30%,119/1434）>RFP（5.93%,85/1434）>Ofx（3.63%,52/1434）>EMB（2.30%,33/1434）>Km（0.98%,14/1434）>Cm（0.77%,11/1434）、PAS（0.77%,11/1434）>Pto（0.63%,9/1434）。2016—2019各年度的总耐药率分别为17.69%（66/373）、22.34%（63/282）、20.31%（78/384）、16.71%（66/395）,差异无统计学意义(χ趋势2=0.248,P=0.619)。结论福建省耐药处于较低水平,耐药呈复杂性和多样性,应重视患者的耐药筛查,加强耐药患者的治疗管理。

关键词：
分枝杆菌
抗药性
监测
结核
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据2020年世界卫生组织报告，我国新发结核病患者数为83.3万例，居全球第三位（占8.4%），其中耐多药/利福平耐药结核病（MDR/RR-TB）患者65000例，实验室检查确诊的MDR/RR-TB患者为18246例，占28.1%[1]。如何更好地发现耐药结核病和控制其传播蔓延是当前结核病控制所面临的刻不容缓的事情。十三五规划期间，福建省加强了结核病的发现和耐药筛查。为了解此期间福建省结核病患者耐药现状和耐药水平，本研究将2016—2019年全省9个省级耐药监测点的耐药情况进行回顾性分析，评价全省近年来结核病防治效果，为今后结核病诊疗及防控策略的制定提供参考依据。

材料和方法

一、菌株来源

收集2016—2019年福建省9个省级结核病耐药监测点登记的1604例涂阳肺结核患者分离的培养阳性菌株及其流行病学资料。1604例患者中，来自福州市连江县194例，厦门市湖里区102例，宁德市福鼎市185例，莆田市仙游县355例，泉州市晋江市379例，漳州市南靖县59例，龙岩市武平县95例，三明市尤溪县113例，南平市邵武市122例。1604例涂阳患者的标本中，88份标本培养阴性，10份标本发生污染，培养阳性的菌株共有1506株，其中72株初步鉴定为非结核分枝杆菌（NTM),1434株鉴定为MTB。

二、实验方法

1．菌种初步鉴定：

采用对硝基苯甲酸/噻吩-2-羧酸肼（PNB/TCH）生长试验法进行菌种初步鉴定，实验步骤参照《结核病实验室检验规程》[2]。若PNB和TCH培养基上均有菌生长，则判定为NTM，若PNB培养基上无菌生长、TCH培养基有菌生长则判定为MTB。鉴别培养基浓度分别为PNB500μg/ml,TCH5μg/ml。

2．药物敏感性（简称“药敏”）试验：

采用传统的固体药敏比例法，具体操作参照文献[2]。对照培养基为中性改良罗氏培养基，含药培养基共9种，浓度分别为：异烟肼（INH)0.2μg/ml，利福平（RFP)40μg/ml，链霉素（Sm)4μg/ml，乙胺丁醇（EMB)2μg/ml，卡那霉素（Km)30μg/ml，氧氟沙星（Ofx)4μg/ml，卷曲霉素（Cm)40μg/ml，丙硫异烟胺（Pto)40μg/ml，对氨基水杨酸（PAS)1μg/ml。若耐药百分比≥1%，则认为受试菌对该药耐药。若耐药百分比<1%，则认为受试菌对该药敏感。耐药百分比=含药培养基上生长的菌落数/对照培养基上生长的菌落数×100%。

3．质量控制：

每批药敏试验均采用标准株H37Rv进行敏感对照。全省开展传统固体药敏试验的所有地市级结核病实验室每年均以优秀成绩通过国家结核病参比实验室组织的药敏试验熟练度测试。省级结核病参比室每年对各监测点各抽查10%菌株进行药敏试验结果复核，复核结果一致。

三、相关定义

本研究有关耐药分类的定义参照《耐药结核病化学治疗指南（2019年简版）》[3]。（1）耐药结核病：指结核病患者感染的MTB经体外药敏试验证实对1种或多种抗结核药品耐药。（2）单耐药：指结核病患者感染的MTB经体外药敏试验证实仅对1种抗结核药品耐药。（3)MDR-TB：指结核病患者感染的MTB经体外药敏试验证实至少同时对INH和RFP耐药。（4）多耐药结核病：指结核病患者感染的MTB经体外药敏试验证实对≥2种抗结核药品耐药，不包括对INH和RFP同时耐药。（4）准广泛耐药结核病（pre-XDR-TB）：指结核病患者感染的MTB经体外药敏试验证实在MDR基础上对1种氟喹诺酮类或1种二线注射类药品耐药。（5）广泛耐药结核病（XDR-TB）：指结核病患者感染的MTB经体外药敏试验证实在MDR基础上对1种氟喹诺酮类和1种二线注射类抗结核药品耐药。（6）耐药谱：指MTB对9种抗结核药品的耐药组合形式。

四、统计学处理

采用Excel2007录入数据，应用SPSS23.0软件对数据进行统计分析，计数资料组间差异的比较采用卡方检验和趋势性卡方检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

结果

一、基本情况

1434株MTB菌株中有1261株分离自初治患者，173株分离自复治患者。1434株分离株的总耐药率为19.04%(273/1434），单耐药率为11.65%(167/1434），多耐药率为3.56%(51/1434），耐多药率为3.84%(55/1434）。总耐药率和耐多药率在性别、年龄组、职业、户籍各组间的差异均无统计学意义（P值均>0.05）。复治患者的总耐药率（28.90%,50/173）和耐多药率（12.14%,21/173）均明显高于初治患者[总耐药率为17.68%(223/1261），耐多药率为2.70%(34/1261）]，差异均有统计学意义（P值均<0.05）。见表1。

二、9种抗结核药品的耐药情况

1434株临床分离株对一线抗结核药品的耐药率分别为：Sm(9.90%)>INH(8.30%)>RFP(5.93%)>EMB(2.30%）。对二线抗结核药品的耐药率分别为：Ofx(3.63%)>Km(0.98%)>Cm(0.77%)=PAS(0.77%)>Pto(0.63%）。复治患者对INH、RFP、Sm、Ofx、PAS的耐药率均高于初治患者，差异均有统计学意义（P值均<0.05），见表2。

表1不同社会学特征来源患者1434株MTB临床分离株的耐药情况

注其他职业包括渔民、民工、工人、驾驶员及海员、学生、服务员、家政家务及待业、医务人员等

表2初治和复治患者来源菌株对9种抗结核药品的耐药情况

三、耐药谱分布情况

273株耐药MTB分离株的耐药谱有42种耐药形式。其中，单耐药9种，耐Sm最多，耐INH次之；耐多药7种，耐INH+RFP+Sm最多；准广泛耐药5种，耐INH+RFP+EMB+Ofx和RFP+INH+EMB+Sm+Ofx最多；广泛耐药2种；多耐药19种，耐INH+Sm最多。见表3。

表342种耐药谱在273株耐药菌株中的分布情况

那霉素，Cm：卷曲霉素，PAS：对氨基水杨酸，Pto：丙硫异烟胺

四、耐药变化趋势

2016—2019年总耐药率分别为17.69%(66/373）、22.34%(63/282）、20.31%(78/384）、16.71%(66/395），差异无统计学意义（χ2趋势=0.248,P=0.619）；单耐药率分别为11.53%(43/373）、13.83%(39/282）、10.68%(41/384）、11.14%(44/395），差异无统计学意义（χ2趋势=0.273,P=0.602）；耐多药率分别为2.68%(10/373）、5.32%(15/282）、5.73%(22/384）、2.03%(8/395），差异无统计学意义（χ2趋势=0.106,P=0.744）；多耐药率分别为3.49%(13/373）、3.19%(9/282）、3.91%(15/384）、3.54%(14/395），差异无统计学意义（χ2趋势=0.035,P=0.851）。

讨论

随着抗结核新药的引入和实验室快速诊断检测技术的应用，以及在各种有针对性的防治策略的实施下，耐药结核病疫情有所控制。为了解近年来福建省结核病的耐药水平，我省从2016年7月起开始启动全省耐药监测。本研究对2016—2019年底持续纳入病例所分离的MTB菌株进行耐药性检测，结果显示，总耐药率为19.04%，耐多药率为3.84%，均低于2010—2011年全省耐药监测的结果[4]（总耐药率为24.0%，耐多药率为5.7%），也低于上海市2013—2017年耐药监测报告的结果（总耐药率为21%，耐多药率为4.98%)[5]和北京市报告的结果（总耐药率为24.83%，耐多药率为5.28%)[6]，同时也低于我国总耐多药率（4.5%)[1]，说明福建省总耐药率和耐多药率处于国内较低水平，并且近年来福建省的耐药水平与10年前相比已经下降，进一步反映了福建省结核病控制措施有效可行。本研究结果显示，复治患者的耐药率（28.90%）和耐多药率（12.14%）均明显高于初治患者的耐药率（17.68%）和耐多药率（2.70%），并且复治患者对INH、RFP、Sm、Ofx、PAS这5种抗结核药品的耐药率均高于初治患者，究其原因可能与复治患者不规则用药，治疗依从性差有关。因此，在治疗管理期间应对患者进行人文关怀，提高其治疗依从性，进行规则合理用药以减少耐药产生的风险。对于复治患者，还应结合药敏试验结果制定合理有效的治疗方案。尽管初治患者的耐药率和耐多药率低于复治患者，但是初治患者在耐药和耐多药患者中的比例也很高；这与上海市报道结果的相仿，上海市新登记的培阳患者中初治占90%，初治耐药占耐药患者的86.26%，初治耐多药占耐多药患者的73.58%[5]。提示初治患者是我省结核病控制的重点对象，及时发现和治疗新发肺结核和耐药结核病对控制耐药结核病的传播是非常关键的。

本研究结果显示，9种抗结核药品的耐药顺位为Sm>INH>RFP>Ofx>EMB>Km>Cm=PAS>Pto。其中一线抗结核药品的耐药顺位与北京市[6]和佛山市[7]的一线抗结核药品耐药顺位一致。而福建省2010年全省监测的耐药顺位最高的是INH(11.5%），其次是Sm(11.4%)[4]。福建省自2010年就不再采购Sm用于治疗结核病患者，Sm耐药顺位高可能与患者感染的MTB就是Sm耐药菌，也可能与Sm的药敏试验结果的可靠性尚未完全确定有关[3]。二线抗结核药品的耐药顺位以Ofx为最高，这可能与氟喹诺酮类药品的可及性大有关，该药品临床上普遍应用于其他感染性疾病的治疗。氟喹诺酮类药品是利福平耐药和耐多药患者治疗的核心二线抗结核药品。周银发等[8]的研究显示，Ofx耐药是影响MDR-TB患者治疗成功的危险因素，因此，应该高度重视氟喹诺酮类药品的耐药水平，规范该类药品的合理使用。

本研究显示，RFP耐药率为5.93%，低于2010年福建省监测报告的8.6%[4]，也低于杭州市报道的12.03%[9]、湖南省的9.0%[10]、北京市的7.27%[6]、上海市的6.01%[5]。说明福建省RFP耐药处于全国较低水平，也与我省近年来加大对耐药结核病的发现有关，目前全省65%的县级实验室具备耐药快速诊断能力，能够及时对耐药结核病高危人群开展RFP筛查，及早发现耐药结核病并纳入治疗，从而减少了RFP耐药及MDR菌株的传播。本研究耐药谱共有42种形式，说明福建省耐药的多样性和复杂性，这与北京市[6]和陕西省[11]的报道相同。耐INH+RFP+Sm的组合在耐多药中占据最高比例，提示为耐药患者选择合理的化疗方案时应考虑到INH、Sm耐药的可能性，应结合实际情况和药敏试验结果进行组合用药，以保证治疗的有效性，从而提高患者的治愈率。

总之，福建省总耐药水平处于全国较低水平，较10年前相比有所下降，2016—2019年这4年间的耐药率较为稳定，各年度耐药率未见变化，说明福建省严格实施结核病控制策略取得了一定的成效。今后，应加强初治患者的发现和治疗管理，做好RFP耐药筛查的同时要提高对INH和氟喹诺酮类药品的耐药快速诊断，为患者制定有效、合理的个性化治疗方案，提高耐药患者的精准治疗和治愈率。

参考文献:

[1]赵雁林,逢宇.结核病实验室检验规程.北京:人民卫生出版社,2015:45-65.

[2]中国防旁协会.耐药结核病化学治疗指南(2019年简版).中国防镑杂志,2019,41(10):1025-1073.

[3]陈求扬,林淑芳,梁庆福,等.福建省结核病耐药监测报告.中国防旁杂志,2013,35(7):511-515.

文章来源:林建,林淑芳,戴志松,赵永,周银发,张添林,魏淑贞.2016—2019年福建省结核病耐药监测结果分析[J].中国防痨杂志,2021,43(09):924-928.