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CTRP9在心肌梗死后心肌重构中的作用研究进展

2022-01-07 90 上传者：管理员

摘要：心肌梗死后的心肌重构是一个复杂的病理过程,严重影响患者预后。CTRP9是近年来新发现的脂肪因子,大量研究表明CTRP9可抑制心肌梗死后心肌重构,本文就CTRP9对心肌梗死后心肌重构的相关研究作一综述。

关键词：
CTRP9
心肌梗死
心肌重构
脂肪因子
药物介入治疗
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尽管近年来药物及介入治疗已有提高，但目前仍没有有效治疗缺血再灌注损伤的药物，这导致心肌梗死(MI)后心力衰竭(HF)的发生率仍然很高[1]。研究发现MI后的心肌重构与HF的发生及预后密切相关[2,3],抑制MI后心肌重构可为治疗再灌注损伤提供新靶点。C1q/肿瘤坏死相关蛋白9(CTRP9)是近年新发现的脂肪因子，与脂联素有着相似的结构及功能，研究发现CTRP9在抑制MI后的心肌重构中发挥着重要作用。

1、CTRP9的结构和受体

Wong等[4]4]最初发现CTRP9主要在脂肪组织及心脏组织中有表达，与脂联素具有相似的结构，由4个不同的结构域组成：信号肽(残基1-19)、短N端可变区(残基20-28)、具有56个Gly-XY重复序列(残基)的胶原蛋白域(残基29-196)以及与免疫补体蛋白C1q(残基197-333)同源的C端球形结构域，其中球形结构域具有高度的保守性。CTRP9的球形结构域与脂联素有着高达51%的氨基酸同源性，这可能就是CTRP9与脂联素功能相似的最主要原因。Appari等[5]5]在探究CTRP9在心脏组织中的起源时，发现CTRP9mRNA在心脏组织中的丰度是脂肪组织中的2～3倍，主要来源于心肌毛细血管内皮细胞，通过旁分泌的方式作用于心脏组织，因此CTRP9也被认为是一种心脏因子。

目前已知CTRP9可与脂联素受体1[6,7,8,9]6-9](AdipoR1)及N-钙黏着蛋白[10]10]结合进一步激活复杂的下游信号通路发挥作用。腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)是CTRP9最主要的下游信号分子[11]11]。有报道称，CTRP9通过AdipoR1/AMPK信号通路抑制脂多糖(LPS)诱导的炎症反应，并保护心肌细胞免受炎症所致病理性损害[7]7]。CTRP9可通过AdipoR1/AMPK/eNOS/NO信号通路扩张血管[6]6]。抑制AMPK的活性激活，会减弱CTRP9对MI诱导心肌细胞凋亡的抑制。腺病毒介导的CTRP9过表达可激活AMPK及自噬，抑制高脂饮食介导的内质网应激，从而减轻肝脏脂肪变性[12]12]。

2、CTRP9抑制MI后炎症反应

大量的临床前及临床数据的研究表明，MI与炎症反应的激活有着密切联系[13]13],急性MI后炎症反应可以通过多种信号通路引起左心室的不良重构[14]14]。然而MI后非选择性的抑制炎症可能会对MI后的心肌重构形成不利影响[15]15],因此靶向抗炎是必要的。CTRP9同脂联素一样可通过多种信号通路发挥其抗炎作用[16,17,18]16-18]。Kambara等[19]19]首先发现在结扎C57BL/6J小鼠冠状动脉左前降支(leftanteriordescending,LAD)60min后再灌注24h,血浆中CTRP9表达较假手术组降低了(51±8)%,补充外源性CTRP9可显著降低I/R小鼠梗死面积及危险区域，而这一过程是通过激活AMPK来实现的。为进一步研究内源性CTRP9的作用，Kambarad等[7]7]在I/R模型中发现CTRP9基因敲除型小鼠与野生型小鼠相比心功能更差，并且在CTRP基因敲除型小鼠中促炎细胞因子TNF-α及IL-6的表达也显著增加，而这些都可通过补充外源性CTRP9得以改善。

MI后心肌损伤和修复都需要巨噬细胞的参与，在心肌梗死早期，外周和心肌中的巨噬细胞迁移到梗死周边和梗死区，分化为M1型巨噬细胞。炎症的缓解期，心肌中占优势的巨噬细胞转化为M2型巨噬细胞，加快心脏修复，抑制心室重构[20]20]。CTRP9可以促进M1至M2型巨噬细胞的转变，减轻MI后心脏功能的损伤，这主要依赖于CTRP9激活AMPK/NF-κBp65通路[17]17]。与之相反，腹膜巨噬细胞经过CTRP9处理后，具有和LPS一致的促炎作用，并且通过激活JNK通路，促进血管平滑肌细胞凋亡，激活巨噬细胞向M1型巨噬细胞转变[21]21]。

3、CTRP9抑制MI后心脏纤维化

MI期间心肌细胞缺血性死亡可诱导多阶段的修复性反应，其中受损组织被成纤维细胞及成纤维细胞产生的瘢痕所替代，即修复性纤维化，这些反应也会导致周围未损伤心肌发生反应性纤维化[22]22]。早期修复性纤维化在预防MI后心室壁的破裂上起着至关重要的作用，但其后的反应性纤维化却是有害的[23,24]23-24]。另外，心肌的纤维化还会干扰正常的心电活动，导致心律失常[25,26]25-26]。研究表明，CTRP9抑制Toll样受体4/NF-κB和Smad2/3通路，减轻MI后心房炎症及纤维化，减少心房颤动的发生[27]27]。Sun等[28]28]发现在小鼠MI后给予外源性CTRP9可以显著降低梗死边缘区的凋亡及间质纤维化，并且降低了基质金属蛋白酶2/9活性及转化生长因子β1的产生，而这两种因子都是MI后心肌纤维化的重要因素，这就表明CTRP9可通过降低心肌纤维化来抑制MI后心肌重构，进而保护心脏功能。近年来研究发现阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructivesleepapnea,OSA)与冠心病发生发展密切相关。

一项临床研究显示，血浆CTRP9水平在冠心病合并中/重度OSA患者中明显减低[29]29]。为进一步探究CTRP9在冠心病合并OSA中的作用，通过将不同期的MI小鼠暴露于慢性缺氧，结果发现慢性缺氧会加重MI后心肌纤维化，15种显著下调的基因中，CTRP9是下调最明显的基因之一。RT-PCR及Westernblot结果显示MI后慢性缺氧，导致小鼠心脏CTRP9的表达减少，进一步的RT-PCR及双荧光素酶基因报告表明这一过程是通过上调microRNA-214-3P实现的。同时通过介导心脏特异性CTRP9过表达及补充外源性CTRP9,均可通过抑制肿瘤生长因子TGF-β/Smad通路及上皮间质转换的多个关键因子，减轻心脏纤维化，抑制心脏重构，改善心脏功能[30]30]。

4、CTRP9抑制MI后的氧化应激及细胞凋亡

氧化应激参与I/R后的心肌损伤以及心肌重构向HF转变的病理过程[31,32]31-32],而氧化应激诱导产生的活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)的过度累积在这一过程中起着重要作用，包括诱导细胞凋亡及自噬[33,34]33-34]。一些参与心血管疾病发生发展的因子如血管紧张素Ⅱ、去甲肾上腺素、肿瘤坏死因子等都可增加ROS水平[35,36]35-36]。而ROS的主要来源是NADPH氧化酶，NADPH氧化酶可通过众多信号通路来影响MI后的心肌纤维化及心肌重构[35]35]。Kambara等[19]19]发现在小鼠急性MI加重了脂肪细胞中的氧化应激，导致CTRP9表达减少，而NADPH氧化酶的表达增加，进而加重MI后心肌细胞凋亡及心肌重构，补充外源性的CTRP9可以激活AMPK信号通路逆转这种改变。Lin等[37]37]在小鼠急性MI及H9c2细胞氧剥夺模型中发现CTRP9、B淋巴细胞6(B-celllymphoma-6,Bcl-6)、zeste同源物2增强子(enhancerofzestehomolog2,EZH2)的表达均降低，而microRNA-34a的表达增加，进一步发现Bcl-6通过将EZH2富集到microRNA-34a启动子区域，进而影响microRNA-34a的表达和表观遗传调控，CTRP9则是microRNA-34a的下游调控因子，这项研究提示Bcl-6通过EZH2/microRNA-34a/CTRP9轴抑制心肌细胞凋亡及氧化应激。

CTRP9通过与N-钙黏着受体结合，激活细胞外调节蛋白1/2-基质金属蛋白酶9信号通路，促进脂肪来源的间充质干细胞(adipose-derivedmesenchymalstemcell,ADSC)迁移，抑制氧化应激诱导的心肌细胞凋亡，增强ADSC植入心肌坏死组织[10]10]。Weng等[38]38]进一步研究发现这一过程是通过下调microRNA-34a-5p,导致CTRP9表达上调实现的。Liu等[39]39]发现是CTRP9的C端球形结构域(c-terminalglobulardomainisoformofCTRP9,gCTRP9)激活关键酶发挥心脏的保护作用，而不是全长CTRP9,并且利用结构预测和三维位点模型发现gCTRP9的3个片段CTRP9-237、CTRP9-277和CTRP9-281,其中CTRP9-281可显著上调抗氧化分子及血管生成因子的表达，促进皮质骨源性间充质干细胞(corticalbone-derivedmesenchymalstemcell,CBSC)增殖和迁移，减轻氧化应激所诱导的CBSC凋亡。CTRP9还可通过与钙网蛋白结合，激活PKA-cAMP信号通路，抑制I/R损伤所致的内质网应激，减少心肌细胞凋亡，从而保护心脏功能[40]40]。Zuo等[41]41]研究发现CTRP9可通过增加自噬相关蛋白5的表达增加自噬小体产生，同时保护线粒体膜电位的稳定，抑制ROS的产生，保护心肌细胞。总之，CTRP9可以抑制氧化应激导致的心肌细胞凋亡，抑制心肌重构，保护心脏功能。

5、结语

大量的研究表明CTRP9通过抑制炎症损伤、纤维化、氧化应激及细胞凋亡等多种途径，抑制心肌细胞损伤及心肌重构，从而保护心脏功能。积极改善MI后的心肌重构是有效降低死亡率，改善预后的重要措施，因此CTRP9可能会成为治疗MI后心肌重构的新靶点。

参考文献:

[22]吴学平,李志宏,王新艳,等.心肌梗死后心脏修复与心肌细胞再生的研究进展[J].中国动脉硬化杂志,2019,27(10).899-904.

[31]刘丹勇,夏正远,韩荣辉,等.心肌缺血再灌注损伤机制研究的回顾与展望[J].中国动脉硬化杂志,2020,28(12)1013-1019.

文章来源：毛少斌,梁斌.CTRP9在心肌梗死后心肌重构中的作用研究进展[J].中国动脉硬化杂志,2022,30(02):167-170.