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基于气血理论探讨心肌纤维化与气虚血瘀水停证的关系

2023-08-28 23 上传者：管理员

摘要：心肌纤维化是慢性心力衰竭的主要病理机制，由非收缩性细胞外基质蛋白过量沉积所致。益气活血利水类中药复方具有抗心肌纤维化作用，益气活血利水法作为临床治疗心力衰竭常用方法，主治气虚血瘀水停证。提示慢性心力衰竭心肌纤维化与气虚血瘀水停可能存在联系。基于气血理论分析气虚血瘀水停的病机，结合益气活血利水法治疗慢性心力衰竭的作用机制，探讨气虚血瘀水停与慢性心力衰竭心肌纤维化的相关性。认为气虚是心肌纤维化的始动因素，瘀水互结是心肌纤维化的发病基础。方随法出，法随证立，以益气活血利水法组方用药拮抗心肌纤维化是治疗慢性心力衰竭可行思路。

关键词：
心肌纤维化
慢性心力衰竭
气虚血瘀水停
气血理论
气血虚
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心肌纤维化是指心肌组织中非收缩性细胞外基质蛋白过量积聚、浓度升高或成分改变，导致心肌间质扩张，进而引起心脏收缩和舒张功能障碍[1]。心肌纤维化引起心肌结构紊乱、组织异质性增高，是慢性心力衰竭、心房颤动、心肌梗死、心肌病等心血管疾病的病理基础，主要效应细胞是活化的心肌成纤维细胞，此外单核-巨噬细胞、淋巴细胞、肥大细胞、血管内皮细胞和心肌细胞可能分泌关键的成纤维介质促进纤维化反应。成纤维介质包括炎性细胞因子、活性氧、内皮素、血管紧张素和转化生长因子-β(TGF-β)等。相关研究表明，通过药物干预肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)或TGF-β/Smads信号通路可逆转心肌纤维化[2]。

慢性心力衰竭是心血管疾病的终末期，病人患病率随着年龄递增，在我国人口老龄化的背景下已成为公共卫生问题[3]。慢性心力衰竭病理机制复杂，细胞方面与能量代谢异常、氧化应激、肌节蛋白基因变异、兴奋收缩偶联障碍等机制有关；组织方面的主要病理表现为心肌纤维化，导致心室重构，心脏结构重塑，心功能进一步恶化[4]。临床研究显示，一些益气活血利水类中药复方[5,6,7]可拮抗慢性心力衰竭的心肌纤维化病理进程。药理学研究证实，黄芪甲苷、丹参多酚酸、川芎嗪等益气活血中药的有效成分可抑制心肌纤维化[8,9]。既说明中医药通过拮抗心肌纤维化治疗慢性心力衰竭是可行的，也提示气虚血瘀水停病机可能与心肌纤维化的病理机制存在着某些联系。

1、气虚血瘀水停病机探析

1.1气血理论

气血理论作为中医理论的基石之一，其传承从《内经》到《金匮要略》,再到《血证论》《医林改错》等中医经典。现代文献探讨气血理论起始于20世纪80年代[10,11],当时正处于改革开放初期，又一次西学东渐，东西方医学交叉融合。许多中医领域和西学前辈们开始着手研究心血管病的防治，气血理论以其理论与临床指导作用逐渐引起临床医生的广泛关注。廖家桢教授自1980年以来基于气血理论设计较多研究探索西医“病”与中医“证”的相关性，从病证结合角度赋予传统中医病机现代医学内涵，验证了气血理论对临床的指导作用[12]。廖家桢以气血理论为基础，结合慢性心力衰竭的临床表现，提出慢性心力衰竭病程演变为气虚统血无力而致血瘀内生，瘀血日久影响气化功能，加之心气温煦能力下降，水运不健而致水邪为患，创立了益气活血利水方治疗慢性心力衰竭。目前已通过随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)验证了其临床治疗慢性心力衰竭的安全性和有效性[13]。益气活血利水方组方：黄芪30 g,党参15 g,丹参15 g,桃仁10 g,红花10 g,桑白皮10 g,葶苈子15 g,猪苓15 g,泽兰15 g,组方规律不离益气、活血、利水三法，重用益气药黄芪意在改善气化功能，因气在气血关系中起主导作用。

1.2辨证分析气、血、水

中医学认为气既是物质也是能量，决定人体形体盛衰与功能状态，脏腑的功能皆来源于气机[14]。心气推动血脉运行，调节精神情志，联系肢体经络。反之，若气的运动即气机发生异常，导致机体出现疾病。《医权初编》记载：“百病生于气，气聚则生，气壮则康，气衰则弱，气散则亡。”说明气机影响人体的生理与病理。

血与气常并称，二者属相互依存的关系，气为阳，是动力来源，血为阴，是物质基础，中医认为：“气为血之帅，血为气之母。”血液的运行主要依赖心气的推动，若心气虚无以行血，则机体血流瘀滞，王清任在《医林改错》中提出：“无气即虚，必不能达于血管，血管无气必停留而瘀。”说明心血瘀阻致脉道不通利，加之气虚及阳，阳虚无以化气，水饮可因此停蓄于脏腑与四肢。

人体水液代谢在生理状态下主要由肺、脾、肾、三焦、膀胱等脏器协调，心为阳脏，主要发挥温煦作用。心脏功能受损可致“心水”,《圣济总录》记载：“虚劳惊悸者，心气不足，心下有停水也”,指出“心水”病机在于“心气不足”,气虚无以温煦、运化，则致心阳亏虚、心肾不交，气喘、胸闷、水肿、尿少等逐渐显现[15]。

1.3气虚血瘀水停的病机内涵

慢性心力衰竭是一种预后极差的进行性发展疾病，主要由心气亏虚所致，气虚无以鼓动血脉，无法温分肉、充皮肤，故见心悸、胸闷、自汗、气短、皮肤湿冷等心气亏虚症状。郭维琴教授认为，心气亏虚是心力衰竭发病的始动因素，并贯穿心力衰竭的病程[16]。气虚常与血瘀相伴，血瘀导致水液运化失司，《金匮要略》提出“血不利则为水”,《血证论》有“水病则累血”之说，可见水饮与血瘀互为因果，水饮加重血瘀，血瘀久而水饮生。水饮为有形之邪，表里内外，无处不到，若饮停胸膈，表现为呼吸困难，咳逆气促，喘息不得卧；若水饮凌心，表现为心悸，胸闷痞满，渴不欲饮；若停于中焦，易出现纳呆、腹胀；若停于四肢，则见四肢浮肿，畏冷乏力。临床多数慢性心力衰竭病人可见以上诸症，说明气虚血瘀水停是慢性心力衰竭的病机。

2、益气活血利水法治疗慢性心力衰竭的作用机制

中医学认为方随法出，法随证立，在临床复杂多样的症状群中抽象归纳证型，以此确定治法，遣方用药。同一治法的基础可衍生出多种复方以应对主证及其合并的各类兼证。益气活血利水法作为中医治疗慢性心力衰竭的基本治法，理论上可由此衍生无数类方，诸多医家[17,18,19]基于自身的临床经验，从同一治法提出不同组方，因通用益气活血利水法，故统称为益气活血利水类方，这些类方在慢性心力衰竭治疗领域有较多发现。

2.1恢复能量代谢

线粒体是细胞的能量工厂，慢性心力衰竭发展过程中，心肌细胞线粒体的数量、形态结构和功能因细胞缺血缺氧发生退变，无氧糖酵解增加，三磷酸腺苷(ATP)生成减少。心脏的结构与功能相互影响，功能异常导致结构重塑，如心肌能量代谢异常导致心室重构。陈梓欣[20]研究显示，益气活血利水类方通过调节肾上腺素受体(ADRA1A)与腺苷单磷酸依赖蛋白激酶(AMPK)信号通路改善慢性心力衰竭小鼠的线粒体功能，拮抗能量代谢重构，减少心肌细胞凋亡，改善神经内分泌环境。刘惠[21]研究显示，益气活血利水类方通过调控过氧化物酶体增殖物激活受体共激活因子(PGC)-1α及其下游的级联信号通路，改善慢性心力衰竭小鼠的线粒体能量代谢，提高心室射血分数，并减少心肌肥厚和胶原纤维沉积。

2.2改善循环功能

慢性心力衰竭病人心脏处于“疲惫”状态，常用的强心、利尿、扩血管药物仅对症增强心脏收缩力或减轻容量负荷，难以从根本改善心脏循环功能。中医辨证心力衰竭多为气虚血瘀水停证，气虚血瘀常表现为血流动力学指标异常。郭浩等[22]研究显示，益气活血利水类方可增加冠状动脉血流量及静脉窦血氧含量，使比格犬心力衰竭模型心肌得到充分的血供与氧供，增加心排血量，改善心脏循环功能。

2.3调节水盐代谢

慢性心力衰竭病人常有液体潴留症状，通常情况下利尿剂可起效，随着心力衰竭病情进展演变，临床中部分慢性心力衰竭病人存在利尿剂抵抗。钟伟等[23]研究显示，益气活血利水类方可减少血清炎性因子，拮抗RAAS,降低醛固酮水平，减少肾脏对水钠的重吸收。刘淑荣等[24]研究显示，益气活血利水类方可降低心力衰竭大鼠血浆精氨酸血管升压素(arginine vasopressin, AVP)水平，减少血管升压素V2受体(vasopressin V2 receptor, V2R)数量，抑制水通道蛋白2(aquaporin 2,AQP-2)表达与其mRNA的转录过程，作用于多靶点改善水盐代谢，减少液体潴留。

2.4减轻炎症损伤

炎症是以血管系统为基础的防御反应，涉及较多炎性细胞因子的级联激活，对心血管疾病的发展演变产生重要影响。炎性因子与抗炎因子的动态平衡决定了心肌细胞的功能状态，过度的炎性细胞因子激活引起细胞凋亡。邢俊娥等[25]研究表明，益气活血利水类方可降低心力衰竭大鼠血清炎性因子肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-6水平，并缩小细胞凋亡的阳性反应面积，从而发挥抗炎、心脏保护的作用。有研究显示，益气活血类方中重用的益气药黄芪，在抗炎方面效果显著，可减轻各类炎症损伤，通过抑制核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)活化，降低炎性因子表达[26]。

2.5逆转心室重构

“逆转”一词在医学上用之较谨慎，相关研究证实，血管紧张素脑啡肽酶抑制剂(angiotensin receptor neprilysin inhibitor, ARNI)可逆转心室重构，相较于传统的RAAS抑制剂给心力衰竭病人带来更多获益[27]。说明通过神经体液调节逆转心室重构是可行且有效的。细胞外基质沉积引起的心肌纤维化是心室重构的基本环节，从拮抗纤维化角度逆转心室重构有一定的可能。石斌豪等[28]研究显示，益气活血利水类方可抑制胶原纤维蛋白mRNA表达，从而修复细胞外基质，并下调心肌纤维化相关蛋白TGF-β1、Smad3表达，提高抗纤维化蛋白Smad7水平，以拮抗心肌纤维化，改善心肌梗死后慢性心力衰竭大鼠心功能，延缓心室重构。廖佳丹等[29]动物实验证实，益气活血利水类方通过抑制心肌组织血管紧张素1型受体(angiotensin 1 receptor, AT1)及心肌细胞外信号调节激酶(extracellular signal regulated kinase, ERK)表达，调节神经体液逆转心室重构，可见益气活血利水类方具有多途径、多靶点作用特点，在延缓甚至逆转心室重构方面有重要的研究价值。

3、气虚血瘀水停与心肌纤维化的相关性

3.1气虚是心肌纤维化的始动因素

中医学认为人体五脏六腑各司其职，心为君主之官，生理状态下有心包代其受邪，若年老体虚、脏腑功能失调引起心气虚损，加之外感六淫邪毒、饮食不当、药物滥用等原因[30],则心易受邪。慢性心力衰竭伴随心肌纤维化，多见于老年人群，佐证了气虚是心肌纤维化的始动因素，在此基础上继发的瘀血、水饮病理产物又进一步阻遏气机，加重气虚。心肌纤维化是受神经内分泌、自身免疫等因素刺激，多种细胞分子参与，导致心肌结构和功能异常变化的病理过程[31]。细胞层面，一方面心肌细胞因凋亡数量逐渐减少，代之以瘢痕形成；另一方面，残存的心肌细胞代偿性生长，细胞表型发生转变，心肌细胞转化为成纤维细胞，导致心脏收缩功能降低，与中医“心气虚，无力鼓动气血”的病机类似。

3.2瘀水互结是心肌纤维化的发病基础

血与水的关系[32]为临床所重视，唐宗海在《血证论》中提出：“水与血相为倚伏；水病累血，血病累气；水病而不离血，血病而不离乎水；血积既久，其水乃成”。何庆勇阐发《金匮要略》“血不利则为水”理论，认为“血利则水消”。说明血瘀是瘀水关系的主要矛盾，血瘀久而水饮生，水饮可加重血瘀[33]。心肌纤维化是由心肌细胞表型变化和细胞外基质(extracellular matrix, ECM)重构共同引起，ECM是生物活性信号分子储存库，其合成与降解失衡是心肌纤维化发生的物质基础，Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原组成的胶原网络是主要成分，二者共同维持心肌的顺应性及僵硬程度，为心脏提供骨架支撑[1]。心肌成纤维细胞分泌过量的ECM,并沉积于心肌组织内，与中医瘀水互结形成的病理产物类似。

3.3气虚血瘀水停与心肌纤维化密切相关

心肌纤维化是慢性心力衰竭与心室重构的重要中间环节，可加速心室重构，促进慢性心力衰竭病情进展。心脏因ECM沉积发生心肌纤维化，进而出现心室腔扩大，收缩力和顺应性降低等心室重构表现。凋亡是细胞为维持内环境稳定的程序性死亡，正常的心肌细胞发生凋亡可能导致成纤维细胞生成ECM,沉积量进一步增多，加重心肌纤维化。吴培等[34]研究显示，气虚血瘀与细胞凋亡关系密切，气虚血瘀证心力衰竭大鼠存在细胞凋亡，应用益气活血方药可抑制细胞凋亡。心肌间质ECM沉积引起微血管内皮受损和凝血级联反应，导致局部高凝状态，属于中医“血瘀”范畴。RAAS参与心室重构，引起水钠潴留，导致肢体水肿，属于中医“水停”范畴。总体来说，心肌细胞表型异常转变为成纤维细胞，失去收缩功能，影响心肌微循环；成纤维细胞又分泌大量ECM导致过度沉积，阻碍兴奋收缩偶联的病理机制，与气虚致血瘀、血瘀致水停、水停致气虚的中医病机演变相对应。

4、小结

慢性心力衰竭是一类机制复杂且异质性较大的临床综合征，面对其复杂多样的症状表现，中医辨证思路抓主证可执简驭繁。总体来说，探讨气虚血瘀水停与心肌纤维化的相关性主要考虑以下3方面：1)中医根据慢性心力衰竭病人症状，归纳病机为气虚血瘀水停；西医将心肌纤维化作为慢性心力衰竭病理进展的一个中心特征，提示气虚血瘀水停与心肌纤维化可能存在一些联系。2)基础研究方面，目前已发现益气活血利水类方在恢复能量代谢、改善循环功能、调节水盐代谢、减轻炎症损伤等方面发挥拮抗心肌纤维化的作用。中医的“气虚”“血瘀”“水停”等病机概念分别与细胞凋亡、能量代谢异常、微循环障碍、水盐代谢异常病理状态相似。3)结合临床实践，以益气活血利水法为基础的中药复方广泛应用于治疗慢性心力衰竭，且验之有效，说明益气活血利水法干预心肌纤维化治疗慢性心力衰竭是一个可行思路。

综上所述，气虚血瘀水停与心肌纤维化有一定相关性，以期为临床应用益气活血利水法治疗慢性心力衰竭提供理论基础,为中医药干预心肌纤维化的基础研究提供一定启发。

参考文献:

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基金资助:国家自然科学基金面上项目(No.81973622);

文章来源:吴正波,吴旸,谢连娣等.基于气血理论探讨心肌纤维化与气虚血瘀水停证的关系[J].中西医结合心脑血管病杂志,2023,21(16):3071-3074.