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不同抗血小板治疗方案对鼻出血患者预后的影响分析

2025-05-12 55 上传者：管理员

摘要：目的探讨不同抗血小板治疗方案对鼻出血患者预后的影响。方法收集2020年1月至2023年12月因鼻出血就诊于首都医科大学附属北京安贞医院的243例患者的临床资料进行回顾性研究。根据鼻出血发作前抗血小板药物使用情况分组，因冠心病(冠状动脉粥样硬化性心脏病)持续规律服用阿司匹林联合替格瑞洛或氯吡格雷的78例患者作为双抗组，服用单一抗血小板药物的83例患者作为单抗组，未使用抗血小板药物的82例患者作为对照组。比较3组患者临床及实验室检查指标、鼻出血治疗效果及并发症发生情况，分析影响鼻出血预后的相关因素。结果双抗组多次鼻出血(1个月内鼻出血≥3次)及持续性鼻出血(24 h内鼻出血时间≥30 min)的比例高于单抗组和对照组(均P<0.05)。双抗组患者痊愈率低于对照组和单抗组，复发率显著高于对照组[67.9%(53/78)比91.5%(75/82)、81.9%(68/83),9.0%(7/78)比1.2%(1/82)](均P<0.05)。双抗组并发症总发生率高于对照组和单抗组[25.6%(20/78)比8.5%(7/82)、10.8%(9/83)](均P<0.05)。Logistic回归分析结果显示双联抗血小板治疗后鼻出血1个月内痊愈的可能性较对照组显著降低(比值比=1.759, 95%置信区间：1.032～5.925,P=0.034)。结论双联抗血小板治疗显著增加了严重鼻出血的风险，并对鼻出血患者的预后产生不良影响，应给予高度关注。

关键词：
临床急症
并发症
抗血小板
治疗方案
鼻出血
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鼻出血是一种常见的临床急症,其严重程度和持续时间差异明显｡多数鼻出血患者具有自限性,仅表现为涕中带血或少量渗血,但也有一些患者出血严重,表现为不能自止的持续性出血或反复多次的活动性出血,可合并出血性休克､贫血,并伴发感染或其他并发症｡据统计,至少6%的鼻出血患者需要就医诊治,约占急诊患者总量的0.5%以上,占耳鼻咽喉科急诊总量的1/3左右,并且0.2%的鼻出血患者因病情严重需要住院治疗[1]｡

近年来随着人口老龄化加剧,合并冠心病(冠状动脉粥样硬化性心脏病)的患者数量也呈上升趋势,以阿司匹林､氯吡格雷､替格瑞洛为代表的抗血小板药物在临床上使用更加普遍,常被用于预防及治疗与血栓形成相关的心血管缺血性事件｡对于冠心病特别是接受经皮冠状动脉介入(PCI)治疗患者,为降低血栓形成风险,减少缺血性心血管事件的发生,优先推荐采用双联抗血小板治疗(DAPT)方案[2]｡另一方面,长期使用抗血小板治疗可能增加患者各类出血性并发症的风险｡然而,关于抗血小板药物对于鼻出血的影响目前仍存在争议｡部分学者经长期随访认为抗血小板药物与鼻出血风险增加无明显关联[3-4]｡但也有一些研究表明服用抗血小板药物后患者鼻出血的发生率明显增高[1,5]｡此外,关于抗血小板药物对鼻出血患者预后影响的临床数据目前仍十分匮乏｡本研究选取因鼻出血不能自止就诊的患者作为研究对象进行回顾性分析,探讨DAPT及单一抗血小板治疗(SAPT)对鼻出血患者各项临床及预后指标的影响,以期为临床治疗提供参考依据｡

1、对象与方法

1.1对象收集2020年1月至2023年12月因鼻出血就诊于首都医科大学附属北京安贞医院耳鼻咽喉头颈外科门急诊的769例患者资料,根据纳入和排除标准从中筛选一部分进行回顾性研究｡纳入标准:①年龄≥18岁;②表现为急性自发鼻出血且不能自止;③经查鼻出血源于鼻腔鼻窦组织｡排除标准:①鼻面部外伤､鼻腔鼻窦恶性肿瘤或鼻部手术引起的鼻出血;②妊娠期或哺乳期妇女;③实验室检查提示血小板计数<100×109/L和/或凝血因子减少,有出血倾向者;④正在使用低分子肝素或其他抗凝药物;⑤患有精神疾病或严重全身系统性疾病｡最终入选243例,根据鼻出血发作前抗血小板药物使用情况分组,因冠心病持续规律服用阿司匹林联合替格瑞洛或氯吡格雷的78例患者作为双抗组,服用单一抗血小板药物的83例患者作为单抗组,未使用抗血小板药物的82例患者作为对照组｡本研究经首都医科大学附属北京安贞医院伦理委员会批准(2021161X)｡

1.2治疗措施所有鼻出血患者均在门急诊丁卡因表面麻醉下接受经鼻内镜鼻腔探查,清除鼻腔淤血后明确出血部位,使用凡士林纱条行前鼻孔填塞,局部压迫止血;如果鼻腔黏膜广泛渗血或鼻腔出血汹涌,难以确定出血部位,则迅速行前鼻孔联合后鼻孔填塞,直至前鼻孔及口咽部清洁,渗血消失｡鼻出血停止48~72h后尝试拔出鼻腔内填塞物,观察30min后鼻内镜检查证实鼻腔内清洁,无鼻黏膜渗血者开始进行门诊随访;鼻黏膜少量渗血者更换膨胀海绵鼻腔填塞,48h后取出填塞物,至鼻黏膜愈合无渗血后开始门诊随访;经门急诊治疗后仍有严重鼻出血或痊愈1个月后复发者住院手术治疗｡由手术经验丰富的医师在鼻内镜辅助下根据病情分别行鼻黏膜电凝止血､鼻中隔偏曲矫正､鼻腔鼻窦病变切除､蝶腭动脉结扎等术式,术毕术腔内填塞可吸收止血材料及凡士林纱条,48~72h后仅拔出纱条,留置可吸收止血材料延期清理,有利于保护术腔黏膜,促进愈合｡所有患者术后避免剧烈活动,给予鼻面部冷敷,以降低再出血的可能性,并给予抗菌药物控制感染,静脉补液预防休克,严重出血者补充铁剂以纠正贫血｡双抗组､单抗组､对照组分别有19､8､5例患者因严重鼻出血住院接受手术治疗,其余患者于门急诊经探查后接受鼻腔填塞压迫止血治疗,所有患者鼻出血症状消失后门诊随访3个月,随访结束后完成疗效评估并记录并发症情况｡在治疗期间内,双抗组患者仅服用阿司匹林,直至出血症状消失,内镜检查确认鼻腔黏膜愈合后恢复原治疗方案;单抗组患者维持原治疗药物｡

严重鼻出血的定义:①24h内持续性鼻出血≥30min;②1个月内鼻出血≥3次;③因急性鼻出血继发血容量下降征象(心悸､无力､少尿､晕厥､直立性低血压等)[6],满足上述任意条件之一均可称为严重鼻出血｡

1.3疗效评价患者1个月随访期间鼻出血未再次发作,经鼻内镜检查显示鼻黏膜出血部位完全愈合称作痊愈;随访期间有血性涕,查体发现鼻黏膜少量渗血,经治疗后鼻黏膜愈合延迟,称作有效;随访期间再次发作严重鼻出血且不能自止,经查鼻黏膜糜烂破溃渗血和/或血管出血,称作无效｡前次鼻出血治愈后,超过1个月再次发作鼻出血,称作复发｡

1.4观察指标收集所有入选患者人口统计学信息､临床病史､服用抗血小板药物方案､鼻出血治疗方法､止血效果､并发症及复发情况｡常规检测血常规､凝血功能和血小板聚集率｡血小板聚集率测定分别以花生四烯酸和二磷酸腺苷诱导,根据光比浊法进行检测｡记录指标包括血小板计数(PLT)､凝血酶原时间(PT)､活化部分凝血活酶时间(APTT)､花生四烯酸诱导的血小板聚集率(PAG-AA)及二磷酸腺苷诱导的血小板聚集率(PAG-ADP)｡

1.5统计学方法应用SPSS23.0统计软件进行数据处理｡符合正态分布的计量资料以xs表示,组间比较采用单因素ANOVA检验,而后两两比较采用LSD法｡计数资料以例(%)表示,组间比较采用χ2检验｡采用Logistic回归方法分析影响鼻出血预后的相关因素｡P<0.05为差异有统计学意义｡

2、结果

2.1一般资料3组年龄及年龄≥65岁､男性､吸烟､饮酒比例､体重指数､合并疾病情况比较差异均无统计学意义(均P>0.05)｡见表1｡

2.2鼻出血特征和实验室检查指标双抗组多次鼻出血(1个月内鼻出血≥3次)及持续性鼻出血(24h内鼻出血时间≥30min)的比例高于单抗组和对照组(均P<0.05)｡尽管单抗组多次鼻出血及持续性鼻出血的比例也高于对照组,但差异无统计学意义(P>0.05)｡双抗组PAG-AA､PAG-ADP低于对照组和单抗组,单抗组以上二者亦低于对照组(均P<0.05)｡3组血压升高比例及PLT､PT､APTT差异均无统计学意义(均P>0.05)｡见表2｡

2.3鼻出血疗效经治疗后,对照组痊愈75例､有效7例,复发1例;单抗组痊愈68例､有效11例､无效4例,复发2例;双抗组痊愈53例､有效15例､无效10例,复发7例;双抗组患者痊愈率低于对照组和单抗组,复发率显著高于对照组[67.9%(53/78)比91.5%(75/82)､81.9%(68/83),9.0%(7/78)比1.2%(1/82)](均P<0.05)｡

2.4并发症情况经治疗后,对照组并发贫血4例､呕血/黑便3例,单抗组并发贫血5例､呕血/黑便3例､感染1例,双抗组并发贫血9例､呕血/黑便7例､休克1例､感染3例;双抗组并发症总发生率高于对照组和单抗组[25.6%(20/78)比8.5%(7/82)､10.8%(9/83)](均P<0.05)｡

2.5鼻出血预后影响因素的Logistic回归分析以“鼻出血是否在1个月内痊愈”为因变量,以年龄､性别､高血压病以及不同抗血小板治疗方案为自变量进行Logistic回归分析,结果显示DAPT后鼻出血1个月内痊愈的可能性较对照组显著降低(比值比=1.759,95%置信区间:1.032~5.925,P=0.034)｡未发现SAPT(较对照组)､年龄､性别及高血压病与鼻出血预后有显著相关性(比值比=1.076,95%置信区间:0.909~1.495,P=0.162;比值比=0.907,95%置信区间:0.798~1.091,P=0.214;比值比=1.013,95%置信区间:0.859~1.143,P=0.259;比值比=1.204,95%置信区间:0.843~1.634,P=0.331)

表1鼻出血患者对照组､单抗组及双抗组一般资料比较

表2鼻出血患者对照组､单抗组及双抗组鼻出血特征和实验室检查指标比较

3、讨论

抗血小板治疗是治疗冠心病的基本方案,特别是急性冠状动脉综合征患者PCI术后缺血风险较高的患者,指南推荐阿司匹林联合氯吡格雷或替格瑞洛DAPT方案,进一步抑制血小板聚集功能,达到防止血栓形成的目的[7]｡然而近年来越来越多的证据显示相对于SAPT,接受DAPT的患者发生全身出血性事件的风险显著增加[8-9]｡Han等[10]指出接受DAPT的患者发生上消化道出血的概率明显高于接受SAPT者｡与上述结果类似,本研究双抗组患者多次鼻出血及持续性鼻出血的发生率明显高于对照组及单抗组｡实验室检查结果提示双抗组患者的PLT与另2组比较差异无统计学意义,但双抗组血小板聚集率PAG-AA､PAG-ADP均显著下降,其原因可能与下列因素相关:阿司匹林通过不可逆地抑制血小板环氧化酶1,继而抑制血栓素A2合成,阻碍血栓素A2诱导的血小板聚集作用｡阿司匹林对血小板功能的抑制作用与剂量相关,无论是单独服用阿司匹林,还是与氯吡格雷联合使用,出血事件的发生率均与阿司匹林呈剂量依赖关系[11]｡氯吡格雷及替格瑞洛分别通过不可逆或可逆的方式阻断血小板表面的P2Y12受体,从而抑制腺苷二磷酸介导的血小板聚集｡氯吡格雷发挥抗血小板作用需要依赖肝细胞色素P450酶系统激活,细胞色素P4502C19等位基因功能缺失者对氯吡格雷的反应明显减弱｡替格瑞洛则无需经肝脏代谢,可以直接作用于P2Y12受体,但出血风险相对较高[12]｡当不同抗血小板药物叠加使用时,可使血小板聚集抑制作用更加显著[13]｡

在人体内,氯吡格雷､替格瑞洛及其活性代谢产物均与人血浆蛋白广泛结合,而阿司匹林可能会从蛋白质结合位点将上述P2Y12受体抑制剂及其活性产物置换出来,从而增加抗血小板药物在血液中的浓度,这进一步增加了患者发生出血性事件的风险[14]｡关于抗血小板治疗对于鼻出血预后的影响,本研究发现对于出血风险高的患者,缩短DAPT疗程时限,降级保留P2Y12受体抑制剂SAPT策略具有潜在的临床价值｡Han等[15]发现在药物洗脱支架置入术后实施3~6个月的DAPT,在防范大出血风险及不良临床事件方面不劣于12个月DAPT｡Hong等[16]指出在支架置入术后1个月停止DAPT,转为P2Y12受体抑制剂单药治疗,发生大出血的数量显著减少,患者术后1年时综合结局与持续12个月DAPT的疗效相当｡这为高出血风险患者DAPT疗程及停用DAPT后抗血小板药物的选择提供了依据｡

有研究表明,老年患者DAPT出血性事件发生率明显高于年轻患者[17]｡本研究3组患者中≥65岁的老年患者占比高于中青年患者,与既往文献报道相符合｡这可能与老年人动脉淀粉样沉积增多,血管弹性减弱相关,血管容易发生渗漏､破损及出血｡然而此前少见文献报道年龄因素对鼻出血患者预后的影响,本研究Logistic回归分析未发现年龄与鼻出血预后之间存在显著的相关性｡

关于性别对于鼻出血的影响,目前仍存在争议｡有研究者指出年轻男性鼻出血发病率较女性更高,而老年人鼻出血发病率在性别间差异无统计学意义[18]｡据此他们推测在整个人群中,年轻男性的行为最为活跃,参与高风险活动引发鼻部损伤出血的可能性最大,而不同性别老年人之间行为差异无统计学意义｡本研究并未发现鼻出血患者性别之间差异有统计学意义,患者预后与性别亦无显著关联｡这可能是患者基础病变及药物共同作用的结果,仍需要进一步前瞻性研究分析｡

高血压病对于鼻出血的影响目前尚未得到很好的证实｡有研究指出,高血压病及降压管理与鼻出血风险及严重程度的关联是有限的[19]｡一项队列研究声称高血压病并不是鼻出血的病因之一,并且鼻腔填塞､烧灼以及球囊压迫等止血措施还可能进一步加剧血压升高,此外通过快速降压治疗鼻出血的效果并不显著,还可能诱发其他临床风险,因此对于鼻出血患者止血治疗前服用降压药物的有效性尚存在争议[20]｡在本研究中,3组患者鼻出血发作时血压升高的比例差异无统计学意义,Logistic回归分析也未发现血压升高与鼻出血预后之间存在显著关联｡我们认为可以将高血压病作为鼻出血患者的随访指标之一,但并不应该将降压治疗作为治疗鼻出血的初始手段｡

综上所述,经DAPT患者多次鼻出血及持续性鼻出血发生率增加,痊愈率明显降低,并发症总发生率明显升高,Logistic回归分析显示DAPT与鼻出血预后相关｡在抗血小板治疗过程中,需高度重视缺血与出血之间的平衡｡在确保疗效的基础上,尽可能缩短DAPT疗程,继而采用保留P2Y12受体抑制剂的SAPT,以减少出血事件并改善预后｡但本研究也存在一些局限性:回顾性队列研究,纳入样本量相对较小,未比较单独服用阿司匹林､氯吡格雷或替格瑞洛对于鼻出血发作及预后的影响｡因此需要设计更大规模的前瞻性随机对照研究,从而为抗血小板治疗期间发生鼻出血的患者制订合适的治疗方案提供科学依据｡

参考文献:

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基金资助:国家自然科学基金(82101202)~~;

文章来源:贾弘光,吴昊,饶远生,等.不同抗血小板治疗方案对鼻出血患者预后的影响分析[J].中国医药,2025,20(05):734-738.