口腔颌面部肿瘤作为威胁人类生命健康的重大疾病之一,其发病率近年来呈现出逐年上升的趋势,已成为全球范围内不容忽视的公共卫生问题[1-2]｡这类肿瘤不仅种类繁多,涵盖良性肿瘤､恶性肿瘤以及介于两者之间的交界性肿瘤[3],而且由于其特殊的解剖位置——口腔颌面部,毗邻重要器官和神经血管[4-5],使得肿瘤的治疗面临着诸多挑战｡

目前,手术治疗仍然是口腔颌面部肿瘤的主要治疗方法[6],但肿瘤切除后存在局部组织缺损的情况,不仅对患者口腔功能造成影响,而且影响面部美观,不利于患者身心健康[7]｡而对于口腔颌面部恶性肿瘤或具有易复发特性的肿瘤而言,手术切除可能难以达到根治性效果[8]｡而临床常用的放疗及化疗的治疗手段,有比较严重的副作用,化疗可以引起骨髓抑制､肝肾毒性等严重副作用[9];放疗可引起疲劳､皮肤黏膜反应和心脏毒性等[10]｡近些年,靶向治疗与免疫治疗取得了突破性进展[11-12],但疗效存在个体差异,部分患者难以从中获益[13];而免疫治疗可能会引起免疫相关的不良反应,需密切检测和管理[14];同时这些新型治疗方法成本较高,很难在临床上广泛应用[15]｡

微波疗法作为一种微创治疗手段,在临床肿瘤治疗中具有一定优势,包括创伤小､术后并发症发生率低､美观效果佳以及热沉效应影响轻微等特点｡尽管该疗法在肿瘤治疗领域尚未作为主流手段或首选方式,但根据2022年《中国肿瘤微创治疗技术指南》中的描述,对于特定病例如原发性肿瘤患者､耐受性较差或拒绝手术治疗的个体,以及术后复发或晚期肿瘤需改善生存质量的患者群体,该疗法具有显著的应用价值[16]｡目前,微波疗法已在肝脏､甲状腺､乳腺及骨骼等部位肿瘤的治疗中得到一定的应用,展现出良好的临床应用前景[17-23]｡根据作用机制的不同,该疗法可细分为基于热效应的微波热疗和基于动力学机制的微波动力疗法[19]｡现就微波疗法治疗肿瘤的机制及方法进行讨论｡

1、微波疗法治疗肿瘤的机制

1.1微波疗法的原理微波疗法主要分为微波热疗和微波动力疗法｡微波热疗也称为微波消融疗法,是使用电磁波的方式产生热量,从而对肿瘤细胞产生高热损伤,其应用的电磁场频率通常为300~2500MHz[24]｡它更适用于阻抗较高的组织以及含水量较高的组织,如实体器官和肿瘤[25]｡其主要原理是在微波电磁场中,肿瘤组织内的水分子､蛋白质分子和其他极性分子高速振动,导致分子之间发生碰撞和相互摩擦,从而在短时间内将温度升高到50℃以上,导致细胞凝固坏死[26]｡

微波动力疗法是一种基于敏化剂响应微波刺激的能量转移的肿瘤治疗方法[27]｡微波作用下产生的活性氧可通过与肿瘤细胞发生氧化反应,诱导肿瘤细胞凋亡或坏死[18,28]｡目前,关于微波动力疗法治疗乳腺癌及肝癌的报道较多,但未查阅到该疗法治疗口腔颌面部肿瘤的相关报道｡

1.2基于微波疗法下的肿瘤细胞死亡机制在微波的辐射下,肿瘤组织迅速升温,在内部产生热消融,影响微环境并损伤肿瘤细胞[29],形成三个区域[30]:热消融中心(高温导致细胞变性坏死)､过度区域(亚致死高温促进细胞凋亡,可能逆转)和周围组织(无损伤)｡过渡区域细胞易受代谢紊乱和辐射损伤,外周区血流增加促进化疗剂聚集[29]｡热消融导致细胞膜完整性受损,引发跨膜扩散功能障碍及细胞溶解[29,31]｡同时,高温引起线粒体功能异常,表现为质子泄漏､嵴囊泡化及肿胀[32-33]｡此外,DNA复制过程因聚合酶失活或染色质变性而受阻[34]｡

微波动力疗法是一种基于微波辐射激活敏化剂的新型肿瘤治疗策略,其核心机制在于通过微波能量激发肿瘤微环境中的过氧化氢转化为高细胞毒性的活性氧,从而实现对肿瘤细胞的选择性杀伤｡现有研究证实,由于Warburg效应的存在,恶性肿瘤细胞的糖酵解代谢活性显著高于正常组织细胞,导致其胞内过氧化氢浓度较正常细胞高出5~8倍[35-37],这种代谢差异为微波动力疗法的靶向性治疗提供了理论基础｡在微波辐射作用下,敏化剂的电子能级发生跃迁,催化过氧化氢发生类芬顿反应,高效生成羟基自由基､单线态氧等活性氧物种｡这些活性氧可引发肿瘤细胞内脂质过氧化､DNA链断裂及线粒体膜电位崩溃等多重损伤,通过激活p53依赖的凋亡通路或PARP-1介导的坏死性凋亡途径,最终诱导肿瘤细胞发生程序性死亡｡实验数据显示,在同等辐射条件下,微波动力疗法对肿瘤细胞的杀伤效率可达传统光动力疗法的3~5倍,且对周围正常组织的损伤率降低60%以上[38-39],这种显著的治疗窗口优势使其在深部肿瘤治疗领域展现出重要应用前景｡

2、微波治疗方法

2.1微波消融疗法研究表明,微波热消融疗法可以安全有效地治疗腮腺良性肿瘤｡Zhuang等[39]回顾性分析了23例接受超声引导下经皮热消融术的腮腺沃辛瘤为主的良性肿瘤患者,其中17例患者使用微波热消融治疗｡术前平均最大肿瘤直径为(2.76±1.61)cm,平均体积为3.47cm3｡随访期间肿瘤最大直径和体积逐渐减小,术后1､3､6､12个月时体积缩小率分别为(37.03±10.23)%､(56.52±8.76)%､(82.28±7.89)%､(89.39±6.45)%｡12个月时,2个肿瘤完全消失,9个肿瘤体积缩小率超过90%｡术后无严重并发症发生,所有患者消融后局部水肿均在3~5d内恢复｡结果表明,在短期随访中,超声引导下微波热消融疗法治疗腮腺良性肿瘤是安全有效的｡

Liao等[40]评价了超声引导下经皮微波消融术用于晚期头颈部恶性肿瘤姑息治疗的安全性和有效性｡其研究纳入了18例晚期头颈部恶性肿瘤的患者,共24个病灶,患者于2016年12月至2020年4月接受了超声引导下经皮微波消融术姑息治疗｡微波消融前､微波消融后1､3､6个月及以后每6个月行超声､CT或MRI检查,测量肿瘤最大直径和体积｡采用华盛顿大学头颈部生活质量问卷对患者的生活质量进行临床评估｡结果显示,肿瘤靶向微波天线置入成功率100%,围手术期无神经损伤､严重并发症及死亡｡平均随访时间为(11.56±10.23)个月｡提交前末次随访时,肿瘤体积明显缩小,生活质量较前有所改善｡本研究表明,微波消融术是一种安全､有效的头颈部恶性肿瘤姑息性治疗方法｡

上述研究表明,对于颌面部良性肿瘤而言,微波消融疗法提供了一个除手术之外更安全且有效可行的选择;对于晚期颌面部的恶性肿瘤而言,微波消融术是一个安全､有效的姑息治疗方法,为恶性肿瘤患者提供了新的选择｡

2.2微波消融联合化疗Liang等[41]评价了微波热消融联合化疗对无转移的下唇鳞状细胞癌的疗效､功能和美学结果及安全性,研究纳入了31例分化良好的下唇鳞状细胞癌患者,根据UICCTNM分期(2002),7例(22.58%)为T1N0M0期,15例(48.39%)为T2N0M0期,9例(29.03%)为T3N0M0期｡研究应用915MHz微波局部热疗联合平阳霉素和甲氨蝶呤化疗对31例患者进行治疗,每周2次,疗程4.5~7.5周｡对部分缓解的患者未进一步分析,建议进行手术切除;对完全缓解的患者进行了5年的随访调查｡通过临床和影像学检查评估肿瘤的局部控制､功能和外观变化､复发､区域淋巴结和远处转移以及并发症｡结果临床完全缓解29例(93.55%),部分缓解2例(6.45%),有效率为100%,不良反应轻微,可耐受｡29例完全缓解患者(包括8例广泛病变)均实现了极好的外观和功能保留｡随访期间,1例局部复发(第24个月),1例因心脏病死亡(第37个月),其余均获得完全缓解｡对于2例部分缓解患者,热化疗后肿瘤大小分别明显缩小了约75%和80%,有利于后期进行手术切除｡研究中分析了热化疗在治疗下唇鳞癌的优势,其中热疗能够诱导癌细胞周期阻滞和凋亡,激活免疫系统抗肿瘤反应｡而热疗与化疗的协同作用,能够提高化疗药物的肿瘤细胞内浓度,抑制肿瘤细胞从化疗损伤中恢复,并对缺氧肿瘤细胞产生高敏感性,从而增加化疗效果,减少药物剂量和并发症发生率｡上述研究表明,微波热化疗可能是无颈部转移的原发性下唇鳞状细胞癌的一种可行治疗方法,尤其是对于病变广泛且全身状况不佳的患者｡

为了进一步研究微波热化疗诱导颌面部鳞状细胞癌凋亡的机制,Zhao等[42]通过将15例颌面部鳞状细胞癌患者在静脉注射平阳霉素(注射用盐酸博来霉素A5,8mg)后,采用微波热疗(43℃,40min),随后手术切除肿瘤｡采用末端脱氧核苷酸转移酶介导的脱氧尿苷三磷酸生物素缺口末端标记法检测癌细胞凋亡,免疫组织化学链霉亲和素-过氧化物酶法检测Bcl-2和Bax蛋白的表达水平,并进行定量分析｡结果凋亡细胞数明显增加｡Bcl-2蛋白表达下调,Bax蛋白表达上调｡表明热化疗通过下调Bcl-2蛋白表达和上调Bax蛋白表达诱导颌面部鳞癌细胞凋亡｡

上述研究表明,微波热疗联合化疗可以有效诱导颌面部鳞癌细胞凋亡｡这一治疗方法为颌面部鳞癌患者提供了新的治疗选择,尤其对于那些无法耐受传统手术或放疗的患者,具有重要临床意义｡

2.3联合微波增敏剂的微波热疗微波增敏剂作为微波疗法的重要辅助手段,旨在显著提升肿瘤组织对微波能量的吸收效率,进而提高局部加热的精准度和疗效,已成为肿瘤治疗领域的研究热点[43-44]｡

Li等[45]通过设计制备石墨烯/金属有机骨架纳米复合材料用来强化微波热疗治疗颌面部腺样囊性癌,创新性地应用自供氧纳米剂与微波增敏剂的结合用于治疗口腔颌面部肿瘤｡研究发现石墨烯可以显著提升微波热转化效率,而ZIF-67基有机金属框架能原位产氧,能够改善肿瘤缺氧环境｡制备的ZIF67@Gr-PEG材料展示出卓越的热转化能力和产氧功能,动物实验中该材料辅助的微波消融显著提高肿瘤消融率,并有效改善肿瘤缺氧环境及减少血管生成｡上述研究证明,微波增敏剂的构建不仅可以从杀伤肿瘤细胞的角度考虑,还可以从调节肿瘤微环境或改善治疗副作用的角度考虑,以达到更好的疗效｡

2.4微波热动力疗法据报道,微波热疗和微波动力疗法的成功结合为开发更多基于微波增敏剂的治疗方式提供了一种新的途径,这些增敏剂对微波辐射有反应,可以同时产生热量和活性氧来有效治疗肿瘤｡目前,该疗法在治疗肝癌及大肠癌的研究较为广泛｡

Fu等[28]提出一种基于Mn掺杂的锆金属有机框架纳米立方体的新型纳米材料,用于实现微波动态疗法和微波热疗法的高效结合,以提高肝癌的肿瘤治疗效果并减少副作用｡研究表明,其具有高效的微波热转换效率和产生羟基自由基的能力,能够实现微波热疗和微波动力疗法的协同治疗｡这种纳米材料在体内外实验中均表现出优异的抗癌效果,且无明显副作用,为开发新型纳米材料用于微波辅助的肿瘤治疗提供了新思路｡

Li等[18]提出一种基于金属有机框架(MOF)和共价有机框架(COF)的纳米胶囊(MOF@COF),其核心为铋-锰-卟啉微波敏化剂,表面通过希夫碱反应包覆COF,并负载阿帕替尼形成BMCAP｡该纳米系统经聚乙二醇修饰后,展现出优异的微波热动力性能和抗血管生成作用｡实验表明,BMCAP能显著提升微波治疗效果,抑制促肿瘤血管生成因子表达,降低肿瘤复发率｡治疗期间小鼠体重无明显波动,苏木精-伊红染色显示,BMCAP+MW组无肿瘤,且主要器官无明显毒性副作用,表明其具有良好的生物相容性,为大肠癌治疗提供了新策略｡

以上研究表明,微波热动力疗法在不同种类肿瘤治疗中展现出显著疗效,这一特性同样适用于口腔颌面部肿瘤的治疗应用｡但迄今为止,关于微波热动力疗法在口腔颌面部肿瘤治疗领域的应用研究仍属空白｡

3、微波治疗的局限及展望

微波疗法作为一种微创治疗手段,在保护口腔颌面部肿瘤患者的面部美学和口腔功能方面具有优势,但微波疗法的应用还存在一些问题｡首先,微波对肿瘤缺乏选择性,导致在杀死癌细胞的同时可能对周围正常组织造成损害[30]｡其次,现有微波消融技术的热扩散范围有限,热量不易调节,难以彻底消除大肿瘤和根除散发性病灶[46]｡因此,微波疗法在口腔颌面部肿瘤的治疗中具有一定的局限性｡此外,鉴于口腔颌面部肿瘤在类型上的多样性,当前尚难以明确微波疗法对不同类型肿瘤的疗效是否存在差异,这一因素导致该治疗方式在临床应用中存在一定的适应证限制｡

随着纳米医学的发展,一系列纳米微波增敏材料被用于微波疗法,如MOF@COF纳米胶囊[18]､Mn-ZrMOF纳米材料[28]｡这些材料通过增强肿瘤组织的微波吸收能力､改善热场分布､降低周围正常组织损伤等机制显著提高了微波热疗的疗效和安全性｡同时,这些纳米材料又可以作为纳米酶,在微波的协同作用下,催化肿瘤内的内源性过氧化氢转化为高度有害的活性氧簇或产生氧气缓解肿瘤微环境的缺氧情况,从而特异性地杀死肿瘤,而无明显副作用[47-48]｡

在生物安全性方面,大量体外实验证实,经过优化的纳米材料对正常细胞的增殖无明显抑制作用,且不会引发显著的炎症反应｡动物实验也表明,这些材料在体内降解过程中不会产生明显的毒性积累,其代谢产物可通过正常生理途径排出体外[49-50]｡

目前的研究表明,单纯的微波疗法还无法实现对口腔颌面部恶性肿瘤的根治,故研究者们还积极探索微波增敏材料与其他治疗方式(如化疗､放疗､免疫治疗)的协同作用机制,通过构建多功能诊疗一体化平台,推动微波疗法从单一物理治疗向精准化､个体化､多模式联合治疗的方向发展,为肿瘤尤其是口腔颌面部恶性肿瘤的综合治疗提供了新的思路和技术支撑｡

4、总结

目前,微波疗法为口腔颌面部肿瘤的治疗提供了一种新的思路｡尽管微波疗法在肿瘤的治疗过程中仍有需要改善的地方,但随着生物医学材料的发展,基于纳米微波增敏体系的微波疗法在肿瘤治疗领域已表现出显著的优势,如微创性､良好的生物安全性､副作用少及对肿瘤的杀伤作用强｡

当前,深入研究微波疗法在颌面部肿瘤治疗中的应用范围,提升微波疗效的纳米增敏体系显得尤为关键｡

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基金资助:国家自然科学基金项目(52072023);北京自然科学基金(424412);中国科学基金博士后奖学金计划(GZC20232772);

文章来源:周弋文,陈曾贞,孟宪伟,等.微波疗法在口腔颌面部肿瘤治疗中的研究进展[J].中华老年口腔医学杂志,2025,23(04):300-304.