脑胶质瘤是脑部最常见的原发性恶性肿瘤，约占所有脑部原发性恶性肿瘤的80%。它被认为是中枢神经系统常见的肿瘤之一[1-3],其中，胶质母细胞瘤是一种恶性的原发性胶质瘤。手术切除实体瘤是目前脑胶质瘤最有效的治疗方法，在显微镜下手术切除肿瘤和转移病灶是减少肿瘤复发的有效方法。然而由于肿瘤细胞具有浸润性，完全根除几乎不可能[3-6]。因此，在不增加风险的情况下，寻找新的脑胶质瘤浸润组织成像的方法或者治疗脑胶质瘤的新手段至关重要[4-6]。

常规的可见光荧光成像在生物组织中吸收和散射较多，其穿透效率较低[7]。而近红外(NIR)光尤其是NIR二区(NIR-Ⅱ)的光在生物组织中的吸收和散射较少，因此可以实现高穿透效率[8-9]。NIR材料是指能够吸收或散射NIR光的一类材料，不仅适用于脑胶质瘤直接成像技术[如NIR荧光成像和光声(PA)成像][10-12],还可以产生热能或活性氧(ROS)用于消除手术后残留的肿瘤细胞。这些NIR光学治疗，主要包括基于NIR-Ⅱ荧光团的光热治疗(PTT)和光动力治疗(PDT)[13-14]。由于NIR材料具有上述性质，其在脑胶质瘤的治疗中应用潜力越来越引起人们的重视。

本文总结了近年来脑胶质瘤研究中涉及的NIR材料，探讨了这些材料在脑胶质瘤治疗方面的应用，并对未来研究方向进行了展望，旨在为治疗脑胶质瘤提供新思路。

一、无机NIR材料

脑胶质瘤研究中涉及的无机NIR材料主要分为三类，第一类是金属半导体NIR材料，第二类是镧系金属(RENP)NIR材料，第三类是惰性金属NIR材料。

1.金属半导体NIR材料

常见的金属半导体NIR材料包括硒化镉、碲化镉、硒化铅、硫化铜、碳化二钼(Mo2C)、硫化银、硒化铜(CuSe)、二硫化亚铁(FeS2)等[15],其中CuS、Mo2C、CuSe、FeS2等材料毒性较小且合成简单，在医学领域具有较大的应用潜力。

CuS是一种重要的金属半导体NIR材料，在NIR激光下表现出优良的PTT效应。其PTT效应不仅能诱导肿瘤细胞的热应激反应和死亡,还可以激活或增强免疫系统对肿瘤的识别和清除。SUN等[16]巧妙运用Cu S作为NIR-Ⅱ的核心组分构建了复合纳米平台,在NIR-Ⅱ光照射下,Cu S迅速升高局部温度,导致肿瘤组织有效消融并诱导免疫原性细胞死亡;同时Cu S的PTT效应还破坏了纳米平台的脂质壳,实现了Toll样受体9激动剂、胞嘧啶磷酸鸟嘌呤寡核苷酸和程序性细胞死亡蛋白-1配体抑制剂的精准释放。将Cu S和其他材料结合能够赋予其一些特殊的性质,从而实现一些特殊的应用,例如基于NIR光疗法的转换纳米颗粒(UCNPs)具有深度穿透性。但是UCNPs面临着两方面限制,即光谱不匹配和单一荧光共振能量转移(FRET)导致的低光能利用率。为了解决这个问题,WANG等[17]设计了一种靶向大脑的NIR诊疗系统,该系统由经过多重优化调制的掺杂铥(Tm)的UCNPs、四苯基卟啉锌和Cu S纳米颗粒构成,通过精确调整Tm的掺杂比例,增强了UCNPs在475nm处的相对发射强度,优化了UCNPs和卟啉之间的FRET匹配,实现了有效的NIR区域的PDT;同时增强了Cu S纳米颗粒的PTT效应,实现了PTT治疗;此外,还发现该系统能够有效触发原位胶质瘤的协同光疗消融,并显著延长了移植瘤小鼠的生存期。

CuSe是由铜(Cu)和硒(Se)元素组成的NIR材料，由于其良好的生物相容性和生物活性，CuSe纳米颗粒常被研究用于PTT、肿瘤诊断、药物输送和生物成像等。YANG等[18]制备了富含CuSe纳米颗粒的壳聚糖复合纳米纤维，其中CuSe纳米颗粒在NIR-Ⅱ窗口具有强烈吸收能力，在1064nm NIR-Ⅱ光激发不仅表现出非常出色的成像能力，还能表现出PTT和PDT的潜力，实现了同时杀灭残留脑胶质瘤细胞、颅内止血和杀灭超级细菌的三位一体治疗效果。

含金属钼(Mo)的金属半导体NIR材料，在NIR波段具有较高的光吸收能力，是一种有潜力的PTT材料，在脑胶质瘤治疗方面具有应用的潜力。ZHOU等[19]发现，葡萄糖氧化酶(GOD)和Mo2C结合能够合成一种高度协同的治疗纳米平台，此纳米平台不仅可以用于NIR-Ⅱ 的PTT,还可以在GOD协同下阻断肿瘤能量和提高过氧化氢水平。这种肿瘤特异性的纳米催化模式可能代表了具有较高治疗效果和生物安全性的潜在脑胶质瘤治疗方式。

将Cu、Mo这两种半导体金属NIR材料杂合可能会使得其具有独特的性质。例如，JANA等[20]开发了一种肿瘤细胞膜包覆的氧化还原纳米酶CMO-R@4T1,并将其用于NIR-Ⅱ PTT。CMO-R@4T1以铜掺杂的氧化钼纳米酶为NIR-Ⅱ内核，其表面包覆了肿瘤细胞衍生的融合膜，膜壳内固定有免疫刺激物。该纳米酶除了具有增强的肿瘤积累性能以外，还可以通过产生ROS和削弱抗氧化机制对肿瘤细胞造成氧化损伤。在NIR-Ⅱ光照射下，CMO-R@4T1能够通过产生PTT效应以实现肿瘤消除和触发免疫原性细胞死亡，并释放激动剂引发免疫性激活。这种可控的治疗模式能够加强对全身原发性肿瘤的消融，抑制肿瘤的远处转移，并诱导机体产生长期的免疫记忆。

FeS2在NIR波段有很好的光吸收能力和较高的热导率，这使得它在光热转换应用中具有潜力。ZHAN等[21]研究开发了一种细胞外基质降解的纳米激动剂dNAc, 用于通过NIR-Ⅱ光激活干扰素基因(STING)通路进行轻度光热增强的化学动力免疫疗法治疗脑胶质瘤。dNAc包含热响应脂质体和FeS2纳米颗粒(作为NIR-Ⅱ光热转换器和芬顿反应催化剂)。NIR-Ⅱ光照射下，dNAc产生的热量不仅促进芬顿反应杀伤肿瘤细胞和诱导免疫原性细胞死亡，同时促进STING通路的激活剂2′3′-环鸟苷单磷酸腺苷的释放，激活STING通路。这一过程促进抗肿瘤免疫反应，提高效应T淋巴细胞对肿瘤组织的浸润。经NIR-Ⅱ光激活治疗后，有效抑制了小鼠模型中的原发性和远端肿瘤，还通过协同免疫疗法提升了治疗效果。

2.RENP NIR材料

RENP NIR材料具有斯托克斯位移大、光稳定性高、窄带多峰发射特性，具有广泛的应用前景[22]。同时它们还可以与各种其他功能性化合物相结合，拓展其在不同领域的应用。这种结合可以实现材料的多功能性，也为各种科学研究和技术应用提供更丰富的可能性。例如，LV等[23]开发了一种具有核壳结构的纳米级治疗诊断剂YHM。这种创新材料以钒酸钇和钕纳米颗粒作为其核心，展示出卓越的NIR-Ⅱ荧光特性，使得YHM成为探测血管系统和脑胶质瘤的一个有潜力的工具。而其二氧化锰(MnO2)的外壳层能在肿瘤的特殊微环境下释放氧气，从而增强声动疗法的治疗效果，并可用于进行原位的T1加权MRI。YIN等[24]团队还构建了一种治疗性纳米胶囊P@GMT-R,将氧化钆和钕复合纳米点、MnO2和替莫唑胺封装进聚乳酸-羟基乙酸共聚物中，并在表面修饰狂犬病病毒糖蛋白，P@GMT-R纳米胶囊表现出优异的NIR-Ⅱ荧光和磁性能，使其可用于高灵敏度和空间分辨率的成像引导下的实时脑胶质瘤手术。WANG等[25]设计了一种胶质瘤细胞膜包覆的RENP NIR材料的纳米粒子CC-LnNPs, 用于脑肿瘤的成像和手术导航；与临床批准的成像剂吲哚菁绿(ICG)相比，CC-LnNPs展现了更高的时间和空间分辨率、更高的稳定性和更低的背景信号，能够清晰可见脑肿瘤边界；在NIR-Ⅱ荧光下可以清晰可见和完全切除直径小于3mm、深度大于3mm的脑胶质瘤组织。HE等[26]通过将光敏剂与稀土纳米颗粒掺杂构建了具有聚集诱导发光(AIE)性质的一类混合物，并将其开发了成了一种多功能的NIR驱动治疗-诊断剂。在808nm光照射下，该剂展现了上/下双模转换发光的特性，其下转换的NIR-Ⅱ发光可用于高精度脑胶质瘤位置指示，而上转换的NIR-Ⅱ发光则能触发AIE光敏剂生成ROS,有效抑制原位脑胶质瘤的生长。这一创新性的纳米技术为脑胶质瘤的精准治疗和诊断提供了有力支持，同时突显了AIE技术与稀土纳米颗粒在生物医学领域的前景。

3.惰性金属NIR材料

金(Au)纳米团簇是一种典型的惰性金属NIR材料，具有多种独特优点，包括良好的生物相容性、尺寸比肾脏排泄阈值更小、良好的光稳定性、易于修饰以及出色的光热活性，这使得它们成为一种有潜力的新型NIR-Ⅱ探针[27]。

通过混合不同金属元素形成金属间化合物或合金，可极大扩展金属的性质。在惰性金属NIR材料中引入其他金属尤其重要，这有助于调整其原子分布和粒度，进而精密调控其化学和物理性质，从而实现新功能的创新。ANDOLINA等[28]通过引入Cu元素构建了Au/Cu合金颗粒，通过精确调控合金颗粒中Cu的含量，这些颗粒的荧光特性可从NIR-Ⅰ区域逐渐过渡至NIR-Ⅱ区域。另外，MARBELLA等[29]学者引入钴(Co)元素于Au纳米点中，形成了具备可调节磁性和NIR荧光特性的Au/Co合金颗粒。这些多功能合金纳米颗粒在生物医学成像领域呈现出广泛的应用前景。

Au的配位能力使其能够与有机NIR材料结合，进而发挥独特的功能。例如，ZHANG等[30]合成了一种基于一价Cu元素的NIR-Ⅱ铁死亡激活剂TBTP-Au, 展现了AIE特性，其创新之处在于将一价Cu元素与AIE框架有效地结合；TBTP-Au能通过ROS响应的模板和载脂蛋白E修饰，自组装成靶向脑部的纳米药物；该研究成果揭示了此纳米药物能进行实时NIR-Ⅱ成像，有效监测血脑屏障的穿透和对神经胶质瘤细胞的靶向，还指出基于Au的纳米颗粒在作为NIR光热剂或放射增敏剂方面，具有提高肿瘤治疗效果的巨大潜力，展示了其在抗肿瘤疗法中的多功能应用潜力。

二、有机NIR材料

大多数无机NIR材料在体内排泄缓慢，并主要积聚在脾脏和肝脏中。与之相对的是有机NIR-Ⅱ材料具有明确的化学结构，易于代谢，毒性低，并且与生物体相容性良好。有机NIR材料，主要包括含有供体-受体-供体(D-A-D)结构的NIR材料、ICG衍生的NIR染料。这种材料的发展不仅有望在生物成像领域带来革命，而且对于开发新型诊断工具和治疗方法，尤其是在精准医疗和个性化治疗领域，具有重要的意义。

1.D-A-D结构的NIR材料

具有D-A-D特性的NIR材料有斯托克斯位移大和成像质量高等特点。通过调节D-A-D荧光团的受体和供体结构，可以有效地修饰吸收光谱和发射光谱。D-A-D支架中的强电子供体和中心电子受体的空间结构可以缩小杂化的高占用分子轨道/最低未占用分子轨道的能级之间的能隙，并将荧光发射光谱红移到NIR-Ⅱ区域[31]。与脑胶质瘤治疗相关的典型NIR材料包括有机小分子(以苯并双噻二唑的结构为典型)、有机聚合物。

(1)有机小分子NIR材料

具有D-A-D特性的有机小分子NIR材料通常含有吡咯、噻吩等结构单元，最典型的是含有苯并双噻二唑结构的有机NIR小分子。CH1055是一种首次报道的苯并双噻二唑类NIR-Ⅱ荧光团，可用于活体生物医学成像。在药代动力学方面，该NIR材料表现出色，其中大约90%的荧光探针在24h内通过泌尿系统快速排出[32]。此类苯并双噻二唑类的有机NIR材料是该领域的关键组成部分，因为它们不仅提供了优异的荧光性质，而且具有良好的生物相容性和快速排泄能力。

内源性白蛋白与NIR材料的结合不仅优化了药物递送和成像质量，而且还降低了免疫应答和不良反应的发生，使其在医学成像和靶向治疗中(尤其在肿瘤和神经疾病治疗中)显示出巨大的应用潜力。GAO等[33]采用内源性白蛋白作为有效基质，封装聚集诱导发光探针(AIEgens)以提高荧光量子产率(QY)和主动靶向；采用白蛋白封装的方法不仅有效抑制了AIEgens的分子内振动，同时也增强了血管内皮膜蛋白受体介导的内吞作用；基于白蛋白的AIE gens在可见光区到NIR-Ⅱ范围内的荧光发射，其QY至少提高10%,肿瘤靶向效率约提高25%,相较于外源聚合物构建的纳米探针，在小鼠模型中实现了对脑肿瘤和脑血管的主动靶向NIR-Ⅱ成像，具有高信噪比(约90倍)和高分辨率(约70μm)。

NIR染料A1094属于极少数NIR-Ⅱ波长吸收的洛丽红染料之一，其消光系数卓越，并倾向于形成不规则聚集。LIU等[34]将具有D-A-D结构的A1094用于构建NIR胶束，该胶束以J-聚合物核心为特色，其1200～1300nm的吸收具有显著性，同时保持了生物相容性；体外研究表明，这种结构在PTT转换、光稳定性和PA成像方面表现卓越；体内试验证实了在NIR-Ⅱ下，其对腹股沟淋巴结和原位脑胶质瘤的高效成像，尤其是对4.54mm深的脑病变的成像表现出更低的背景和更高的对比度。

(2)NIR聚合物(Pdots)

Pdots是近年来出现的一种新型有机NIR材料，其结构单元和苯并双噻二唑NIR化合物具有类似富含D和A的结构。由于Pdots具有宽吸收、对称发射、高亮度、高光稳定性、斯托克斯位移大等性质[35],其在生物成像、分子检测和指导药物治疗方面显示出良好的应用前景。

然而由于强的链间π-π堆叠相互作用，Pdots有时也会表现出荧光淬灭现象。为了解决这一问题，ZHANG等[36]提出了一种双荧光增强机制来增强Pdots的NIR-Ⅱ光强度的思路，通过引入吩噻嗪单元和大量侧链基团减少了聚集聚合物的非辐射衰变路径和π-π堆叠相互作用，提高了荧光量子产率。这种双重增强策略在设计用于活体荧光成像的NIR-Ⅱ荧光团方面具有潜在的应用。

Pdots具有明显的疏水基团，使其能够更加容易和一些具有靶向功能的蛋白结合，提高其在实际应用中的靶向能力。GUO等[37]开发了一种靶向肽c-RGD修饰的具有良好生物相容性和光稳定性的Pdots, 其在NIR-Ⅱ有强吸收，能够实现对脑肿瘤的主动靶向，同时在NIR-Ⅱ下具有显著的原位脑肿瘤模型PA成像能力。

WEN等[38]开发了基于噻二唑并喹喔啉的有机半导体聚合物纳米探针，通过纳米共沉淀法实现了NIR-Ⅱ激发的脑肿瘤PA成像和PDT;体外实验显示，U87胶质瘤细胞能高效吞噬这些纳米探针，产生强烈的PA信号和有效的细胞杀伤；体内试验表明，纳米探针能被动定位于肿瘤区域，包括皮下和脑肿瘤，并在NIR-Ⅱ光照下实现强烈PA信号，为PTT提供精确引导。此研究为脑深部肿瘤的精确诊疗提供了新方法。YANG等[39]报道了一种半导体聚合物纳米颗粒PDPPTBZ NPs, PDPPTBZ NPs在1064nm处具有最大吸收(质量消光系数为43mL·mg-1·cm-1)、高PTT转换效率(67%)、优异的PTT和PA成像能力。

2.ICG衍生的NIR染料

与D-A-D结构的NIR材料相比，ICG衍生的NIR染料含有一个扩展的π-π共轭体系，合成相对简单，吸收强度高[40-41]。目前，此类染料在生物成像中存在，包括稳定性不足、斯托克斯位移小和荧光淬灭等问题。为了解决这些问题，SUO等[41]提出了通过增加空间电阻和电子不对称性构建ICG衍生的NIR-Ⅱ荧光探针的新方法，其研发的NIR-Ⅱ-RT系列ICG衍生染料具有良好的稳定性和高量子产率，其中，新型染料NIR-Ⅱ-RT3/4通过螺旋环化机制实现了强大的荧光转换。

肿瘤细胞膜具有良好的生物相容性、低免疫原性以及对病变的同源性靶向性，常被用来包裹ICG衍生的NIR染料。ZHANG等[42]采用脑胶质瘤细胞膜封装ICG负载的纳米颗粒，构建了具有脑胶质瘤的靶向作用的纳米PDT诊疗平台(SLNP/ICG@M)。在NIR光照射下，SLNP/ICG@M能够激发脑胶质瘤细胞产生大量ROS,显著提高光毒性和对肿瘤的生长抑制效果，肿瘤抑制率高达93.2%。WANG等[43]联合开发出一种基于脑转移性肿瘤细胞膜的核壳结构纳米载体，专门用于脑肿瘤的早期NIR成像和PTT。该研究的关键创新在于使用转移性肿瘤细胞膜作为载体的外壳，从而提高了纳米颗粒穿透血脑屏障的能力和在体内循环的稳定性。重要的是，这些纳米载体内装载的ICG染料，能够实现对脑部肿瘤的高效NIR成像，同时在PTT中发挥关键作用。WU等[44]以人血清白蛋白和ICG衍生物之间的疏水相互作用和氢键为基础，通过修饰靶向肽iRGD成功合成了一种命名为HSA-ICG-iRGD的NIR-Ⅱ纳米探针，其表面的iRGD靶向肽能够与高表达在脑肿瘤细胞膜上的整合素特异性结合，实现卓越的活性靶向性能。这些优势与纳米探针的紧凑尺寸(约10nm)相结合，有助于在皮下异种移植物和原发性脑胶质瘤模型中实现对脑肿瘤的主动靶向NIR-Ⅱ荧光成像和PTT。

三、总结和展望

NIR材料在脑胶质瘤治疗方面呈现出显著的应用潜力，其通过NIR荧光成像、PA成像、PTT和PDT等方式，为治疗提供了新的方向。这些方法能够提升治疗的针对性和效率，同时减轻对周围健康脑组织的影响。然而，提升NIR材料特异性、减少其潜在的毒性，以及增加其在脑深部组织中的穿透力，仍是当前研究的关键挑战。通过多学科的协作与创新技术的运用，NIR材料在脑胶质瘤治疗领域的应用前景被寄予厚望，期待能为患者带来更有效和安全的治疗方案。

文章来源:徐立婧,王少明.近红外材料在脑胶质瘤治疗中的研究进展[J].江苏医药,2024,50(11):1171-1176.