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抗NMDAR脑炎合并抗MOG炎性脱髓鞘疾病的研究进展

2021-12-04 38 上传者：管理员

摘要：抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)脑炎是一种中枢神经系统自身免疫性疾病,通常表现为复杂的神经精神综合征。抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)的抗体与急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、视神经炎(ON)和横贯性脊髓炎(TM)等疾病相关。抗NMDAR抗体和抗MOG抗体在罕见病例中共存。然而,抗NMDAR脑炎和抗MOG抗体炎性脱髓鞘疾病可同时或相继发生。因此,临床上应考虑这两种疾病同时发生的可能性,本文对抗NMDAR脑炎合并抗MOG炎性脱髓鞘疾病的临床特征、实验室检测、临床诊断及治疗的相关进展进行综述。

关键词：
抗NMDAR脑炎
抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)抗体
神经精神综合征
脱髓鞘疾病
自身免疫
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抗NMDAR脑炎是最常见的自身免疫性脑炎类型，约占自身免疫性脑炎患者的78%～86%[1]。最近，抗NMDAR脑炎被报道与脱髓鞘疾病相关[1]。抗NMDAR脑炎患者可同时叠加MOG抗体相关脱髓鞘综合征（MOGAD），尽早识别同时合并这两种疾病，对这些患者的诊断及治疗非常重要。

1、抗NMDAR脑炎

抗NMDAR脑炎是一种免疫介导性疾病，临床上通常有发热、头痛等前驱症状，偶尔可有单纯疱疹病毒性脑炎等中枢神经系统病毒感染的前驱事件。紧随其后的是一个多级的症状，主要症状包括精神行为异常、认知障碍、近事记忆力下降、癫痫发作、言语障碍、运动障碍、不自主运动、意识水平下降与昏迷、自主神经功能障碍等。

抗-NMDAR脑炎是一种免疫介导性疾病，其致病机制是抗NR1-NR2受体杂合物抗体的存在，导致中枢神经系统（CNS）中细胞表面NMDA受体的内化和显著减少[2]。抗-NMDA受体脑炎多数合并畸胎瘤、小细胞肺癌、前列腺癌等癌症，此肿瘤含有神经组织，可以表达NMDA受体。此受体作为抗原诱导机体产生抗体，这些抗体作用于体内正常NMDA受体，引起富含NMDA受体的脑组织边缘叶损害。抗-NMDA受体免疫球蛋白G抗体存在于由少突胶质细胞组成的髓鞘上，特别是GluN1亚基高度相关的抗-NMDA脑炎是一种新近发现的以精神症状、行为异常、癫痫、认知障碍等临床症状为特点的自身免疫性脑炎[3]。

2、抗MOG炎性脱髓鞘疾病

抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）是由245个氨基酸组成的髓磷脂成分，这种蛋白只在髓鞘和少突胶质细胞表面的中枢神经系统中表达，在物种间具有高度的保守性[4]。1989年，MOG首次被确定为豚鼠脱髓鞘的靶点，这引起了人们对MOG抗体及其在神经系统疾病中的潜在作用的研究兴趣，虽然最初认为与多发性硬化（MS）有关，但进一步的研究将MOG抗体相关疾病与其他脱髓鞘疾病区分开来[5]。MOG抗体已在视神经炎、脑炎和脊髓炎患者中得到证实[5,6]，在临床上，血清中MOG抗体的存在与许多神经系统表现相关，这些表现被归类为MOG抗体相关脱髓鞘综合征（MOG-AD）。

发病时最常见的临床综合征为单侧视神经炎（ON)(40%），其次是双侧视神经炎（ON)(35%）、横贯性脊髓炎（TM)(15%）、视神经炎+横贯性脊髓炎（ON+TM)(5%）、脑或脑干综合征（5%)[4]。在儿科人群中，急性播散性脑脊髓炎（ADEM）是最常见的表现。MOG抗体疾病与几种非典型表现有关，包括大脑假瘤、癫痫性脑炎、小血管中枢神经系统血管炎、复发性腰骶脊髓神经根炎、模拟多发性硬化、无菌性脑膜炎[6]。MOG抗体疾病的病程可以是单相的，也可以是复发的，在PEDAPATI等[4]的研究中，75%的患者出现复发，无论最初表现如何，视神经炎是最常见的复发类型。

3、抗NMDAR脑炎合并抗MOG炎性脱髓鞘疾病

3.1 发病机制

抗NMDAR脑炎和抗MOG炎性脱髓鞘疾病的致病机制曾被认为是完全不同的，但最近若干报道的病例中同时存在抗-NMDAR抗体和抗-MOG抗体[3]。TITULAER等[7]回顾性分析691例抗NMDAR脑炎，其中23例诊断为抗-NMDAR脑炎伴脱髓鞘症状，其中9例患者血清学结果有抗MOG抗体。脱髓鞘疾病可以与抗-NMDAR脑炎一起出现，也可以发生在之后一段时间[7]。在一些个体中，抗-NMDAR脑炎可能与MOG抗体病同时或顺序发生[7,8,9,10]。在一小群同时有抗-NMDAR脑炎和抗-MOG抗体疾病的患者中，44%的患者在发病时首先出现抗-NMDAR脑炎[2]，其次是31%的患者在发病时出现抗-MOG抗体疾病，同时出现的病例较少（25%)[9]。

抗-MOG抗体与抗-NMDAR抗体的共存可能是由于这两种类型的抗体针对少突胶质细胞的自身免疫反应所致。抗-MOG抗体直接作用于少突胶质细胞，而抗-NMDAR抗体则与突触后神经元表面的NMDA受体结合[2]。而少突胶质细胞表达NMDA受体和其他离子通道[7]，因此，这两种类型的自身抗原表面可能同时存在于少突胶质细胞[11]。在病理过程中自身免疫、免疫细胞可能错误地攻击MOG和NMDAR自身抗原，在相同的位置，产生抗-NMDAR与抗-MOG的脑脊液和血清抗体。这些自身免疫抗体最终可能导致疾病的发生[3]。

3.2 辅助检查及诊断

抗NMDAR脑炎患者的头颅MRI可无明显异常，或者仅有散在的皮质、皮质下点片状FLAIR和T2高信号；部分患者可见边缘系统病灶，病灶分布也可超出边缘系统的范围；少数病例兼有CNS炎性脱髓鞘病的影像学特点，大脑白质或者脑干受累。高达45%的MOG抗体相关脱髓鞘综合征患者的大脑MRI显示异常，15%的病例有皮质受累，25%有强化病变[12,13]。在PAPATHANASIOU等[14]的研究队列中，55%(20例中有11例）的MOG抗体相关脱髓鞘综合征患者出现脑MRI异常，最常见的病变是深部白质、丘脑、脑干和小脑，15%的患者发现了软脑膜增强。异常的大脑MRI与功能障碍的增加有关，其中2例脊髓炎和2例预后不佳的抗-MOG抗体相关疾病病例的大脑MRI显示病变。

抗-NMDAR脑炎患者的脑脊液白细胞数可轻度升高或者正常，脑脊液细胞学多呈淋巴细胞性炎症，偶可见中性粒细胞、浆细胞。脑脊液蛋白轻度升高，寡克隆区带（OCB）可呈阳性[2]。据报道，50%左右的MOG抗体相关脱髓鞘综合征患者存在CSF淋巴细胞增多和蛋白升高，从脑脊液检测结果来看，69%的患者蛋白升高，38%的患者淋巴细胞增多，有21%发现了OCB阳性[14]。

已有报道表明，抗NMDAR脑炎和脱髓鞘疾病可以共存于同一患者中，该患者可同时检测出抗-NMDAR抗体和抗-MOG抗体[7]。因此，当一个患者被诊断为这两种疾病中的一种，但表现出另一种疾病的症状时，应考虑与这两种疾病同时发生的可能性，准确地检测出这两种抗体呈血清阳性和/或脑脊液阳性，有助于医生能够及时识别并发的抗NMDAR脑炎和抗MOG相关脱髓鞘疾病[15,16]。

3.3 治疗方案

一般来说，有MOG抗体疾病的患者无论是单独还是作为重叠综合征的一部分，似乎对类固醇有快速反应[2]。在免疫治疗减量或停药后，免疫系统将从免疫抑制中恢复并重建自身，从而导致免疫细胞攻击自身抗原，导致炎症性中枢神经系统反应[3]。在减少或停用皮质类固醇治疗期间，也可能出现自身免疫性抗体滴度升高引起的复发和新的临床症状[3]。在接受低剂量类固醇治疗时，有可能因为当时缺乏持续的高剂量治疗而导致临床复发[2]。在REN等[3]的研究中，其中两名抗NMDAR和抗MOG抗体双阳性的患者，一名患者在减少皮质类固醇治疗期间，他的症状恶化，且抗MOG抗体水平升高，而抗NMDAR抗体水平保持低水平；另一名患者在减少皮质类固醇治疗的过程中，她的症状恶化，两种抗体的水平都升高了。

从治疗的角度来看，双血清抗体阳性患者对免疫治疗（包括皮质类固醇治疗）的反应可能不同。FAN等[9]进行了一项比较研究，分析了抗-NMDAR脑炎合并脱髓鞘疾病患者的临床特征，包括抗-MOG抗体病和抗-AQP4阳性的视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）。在其队列中，与抗-NMDAR和抗-AQP4双阳性的患者相比，抗-NMDAR和抗-MOG双阳性的患者在急性期对类固醇激素和免疫球蛋白（IVIG）的反应更好，总体预后也更好。

然而，相对于单独有这两种情况之一的慢性患者来说，同时合并抗NMDAR脑炎和抗MOG抗体疾病似乎更难治且复发疾病风险较高，对皮质类固醇和免疫球蛋白等传统一线治疗的反应可能比以前认为的更不稳定，基于这个原因，血清抗-NMDAR和抗-MOG抗体双阳性的患者及时应用免疫抑制治疗可能有利于降低复发的风险[2]。

总之，抗MOG和抗NMDAR抗体可能同时或相继存在，有时甚至患者的初始症状主要是由这两种抗体之一引起。当抗-NMDAR脑炎患者出现伴有脱髓鞘病变或其他与自身免疫性脑炎不一致的特征时，应进行抗-MOG抗体的血清学检测。同样，当有抗MOG疾病或其他脱髓鞘疾病的患者出现精神病或癫痫等非典型症状时，应高度怀疑是否同时存在抗-NMDAR脑炎。如果患者发现这两种抗体双阳性，特别是在免疫治疗过程中出现新的症状时，应尽快制定免疫调节治疗方案，并提前仔细选择最合适的治疗方案。

文章来源：刘雅微,韩婉君,吕亚楠,喻志敏,潘頔,李瑾,杨丹.抗NMDAR脑炎合并抗MOG炎性脱髓鞘疾病的研究进展[J].中国免疫学杂志,2021,37(24):3062-3064.