摘要:小分子靶向药物作为新型药物,正处于治疗皮肤病临床试验研究前沿,包括Janus激酶(JAK)抑制剂,磷酸二酯酶(PDE)抑制剂和蛋白激酶C(PKC)抑制剂等。为进一步提高疗效,减少不良反应和治疗成本,阻断特异性细胞因子作用的小分子靶向药物逐步用于治疗部分难治性皮肤病。本文就小分子靶向药物在皮肤病领域中的研究进展进行综述。
在过去的30年中,自身炎症性疾病和自身免疫性疾病的治疗进入生物制剂时代。针对细胞因子或其受体的单克隆抗体(如IL-17抑制剂,IL-23抑制剂等)的成功应用验证了一系列细胞因子信号通路参与疾病发生发展过程中。小分子药物是一类新型的低分子量(<1kD)抑制剂,具有良好的疗效和安全性,成本较低,给药方式便捷等优势,正逐渐成为银屑病、特应性皮炎(AD)、斑秃(AA)等皮肤病的治疗选择。本文将阐述小分子药物在皮肤病学领域中的应用、疗效和不良反应,旨在为小分子药物在皮肤领域的应用提供参考。
1、小分子药物的研究现状
自20世纪90年代,随着免疫学、分子生物学和药物研发的深入研究,针对不同治疗靶点的小分子药物在肿瘤、血液系统疾病等领域中得到爆发式发展。其主要通过阻断细胞内信号转导通路,间接靶向下调或抑制一系列细胞因子来发挥作用。与传统药物相比,小分子药物具有安全性高,疗效好的优势;与生物制剂(如单克隆抗体抑制剂)相比,其在细胞内发挥抑制作用,不存在免疫原性,兼具口服用药的便捷性[1]。
目前小分子药物在皮肤科研究应用以Janus激酶(JAK)抑制剂和磷酸二酯酶(PDE)抑制剂为主。其他蛋白激酶C(PKC)、丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶(receptor-interactingserine/threonineproteinkinase,RIPK)、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase,MAPK)等也逐渐成为小分子药物在皮肤病的潜在治疗靶标。
1.1 JAK抑制剂
JAK属于细胞浆酪氨酸激酶家族,在I型和II型细胞因子与其受体结合后激活,继而使STAT转录因子磷酸化并转移到细胞核内,与DNA结合,进一步影响特定基因的表达[2]。目前已知,JAK家族有四个成员,分别是JAK1、JAK2、JAK3和TYK2,它们通过两两配对参与JAK-STAT通路。JAK-STAT信号通路是一系列细胞因子信号转导的共同途径,在自身炎症性疾病和自身免疫性疾病中起着关键作用。JAK抑制剂介导受体信号转导的JAK-STAT信号通路作为靶标,从而干扰I/II型细胞因子通过其受体向细胞内的信号传递,抑制Th1、Th2和Th17细胞分化[3]。
1.2 PDE-4抑制剂
PDE-4在cAMP降解过程中具有重要作用。PDE-4抑制剂通过抑制PDE-4活性来阻止cAMP水解,并激活PKA及其下游信号通路,从而间接地减少T细胞等免疫细胞的促炎症细胞因子例如IFN-γ、TNF-α、IL-12、IL-13、IL-17和IL-23的释放,促进抗炎介质IL-10的生成,调节炎症反应[4]。此外它还抑制白三烯、基质金属蛋白酶的产生,减少树突细胞的浸润,减轻表皮增厚和关节破坏。
1.3 其他小分子药物
其他靶向分子包括PKC、MAPK、RIPK1等,在细胞增殖、凋亡以及炎症过程中起重要作用。PKC抑制剂可以调节T细胞的应答和相关炎症因子的产生,减少IL-17A及IFN-γ的生成,对银屑病有治疗作用[5]。MAPK-p38的激活与细胞凋亡,炎症及应激反应有关,其抑制剂可能对类风湿关节炎和系统性红斑狼疮有效[6]。RIPK1是促炎性细胞因子产生,细胞坏死性凋亡的关键调节因子,目前已经成为银屑病,类风湿关节炎和溃疡性结肠炎的潜在治疗靶标[7]。其他小分子药物的临床研究仍处于早期阶段,其治疗皮肤病的潜能有待观察。
2、小分子药物治疗皮肤病的应用与疗效
2.1 银屑病
银屑病是一种慢性自身免疫性炎性疾病,与TNF-α、IFN-γ、IL-2、IL-6、IL-8、IL-18、IL-22等多种细胞因子有关。目前JAK抑制剂(托法替尼,巴瑞替尼,filgotinib,PF-06700841和ASP015K等)治疗银屑病的临床研究数量较多。JAK激酶属于酪氨酸激酶家族,介导细胞因子产生信号,并通过JAK-STAT信号通路传递信息。银屑病中发现酪氨酸激酶过度活化或表达,从而参与生长因子的信号转导途径以及调控血管生成和免疫应答,所以JAK激酶可作为银屑病治疗药物的靶点。
2.1.1 JAK抑制剂
托法替尼能有效地选择抑制JAK3,同时对JAK1、JAK2也有抑制作用,从而阻断JAK介导的一系列细胞因子信号通路,阻断银屑病的发病。托法替尼治疗斑块型银屑病已经完成了Ⅲ期临床试验。接受托法替尼每日2次5mg或10mg,治疗16周后患者PGA达到“清除”或“几乎清除”的比例分别为44.0%和59.1%,显著高于安慰剂(10.0%);达到PASI90应答的比例分别为22.2%和39.1%,达到指甲银屑病严重度指数75%应答率的分别为16.9%和28.1%;且以上的疗效指标均有约60%的患者可以维持到第52周[8]。与TNF-α抑制剂依那西普相比,PASI75反应率在托法替尼组(5mg,每日2次组和10mg,每日2次组)和依那西普组(50mg,每周2次)分别为39.5%(n=130)、63.6%(n=210)和58.8%(n=197),各组中PGA评分“完全缓解”或“几乎完全缓解”的比例相当。
三组严重不良反应发生率类似[9]。尽管托法替尼在银屑病治疗上的有效性和安全性得到大量的临床试验数据支持,但目前FDA尚未批准托法替尼用于治疗银屑病[10]。2019年欧洲银屑病关节炎药物治疗建议[11]指出:对于存在外周关节炎的PsA患者,且对至少一种传统药物和至少一种生物制剂反应不足,或者不适用生物制剂时,可以考虑使用JAK抑制剂。III期随机对照试验表明托法替尼对PsA的疗效与阿达木单抗相当[12]。一项为期52周的Ⅲ期随机双盲研究纳入PsA患者,发现其对5或10mg,每天2次剂量的托法替尼均具有良好的临床反应,治疗16周后,所有PsA患者均达到ACR20[13]。
另一种JAK1和JAK2抑制剂巴瑞替尼在治疗中重度银屑病的Ⅱ期临床试验中展现了良好疗效:每日总量巴瑞替尼8mg组和10mg组在治疗12周后PASI75的应答率分别为42.9%和54.1%,显著高于安慰剂组(16.7%);超过81%的PASI75应答者维持疗效至24周[14]。外用JAK抑制剂疗效也在银屑病中被研究。芦可替尼乳膏是JAK1和JAK2抑制剂,局部外用芦可替尼(1.5%乳膏,每天2次或1%乳膏,每天1次)可使皮损评分降低超过50%,显著优于芦可替尼0.5%浓度组、钙泊三醇治疗组、倍他米松治疗组或对照乳制基质组[15]。目前巴瑞替尼和芦可替尼对于银屑病相关适应症都尚未获批上市,且缺乏与PsA的临床试验研究。而其他TYK2/JAK1抑制剂PF-06700841,JAK1抑制剂filgotinib和JAK3抑制剂ASP015K在II期临床试验进行研究均显示其具有良好的有效性和耐受性,但仍需要长期临床研究进行全面评估。
2.1.2 PDE-4抑制剂
2014年FDA批准阿普斯特用于治疗银屑病和PsA,推荐口服剂量每日2次,每次30mg。III期临床试验[16]数据表明阿普斯特30mg,每日2次治疗16周,达到PASI75的患者比例约为30%,显著高于安慰剂组,且52周时阿普斯特组仍有60%可维持PASI75。此外掌跖部、指甲和头皮银屑病均有改善,缓解瘙痒症状,提高患者生活质量。
2.1.3 其他小分子药物
此外还有其他具有治疗银屑病潜力的药物包括PKC抑制剂、原肌球蛋白受体激酶A(Tropomyosin-receptorkinaseA,TrkA)抑制剂、RIPK1抑制剂、MAPK抑制剂等也在研究中。
2.2 AD
AD是Th2型炎症(IL-4、IL-5、IL-10、IL-13和IL-31)为主,部分Th22和Th17(IL-17、IL-22)、Th1(IFN-γ)共同介导的炎症性疾病[17]。JAK抑制剂在AD中具有研究前景,在《中国特应性皮炎诊疗指南(2020版)》的系统治疗中提出口服和外用JAK抑制剂均显示了良好的疗效[18]。其他具有潜力的药物包括组胺H4受体(H4R)抑制剂、PDE-4抑制剂、神经激肽1受体(Neurokinin-1receptor,NK-1R)抑制剂和芳基烃受体(AhR)调节剂Tapinarof等。
2.2.1 JAK抑制剂
目前已经完成巴瑞替尼治疗中重度成人AD的III期临床试验。在巴瑞替尼(每日1次1mg、2mg或4mg)联合局部糖皮质激素治疗难治性中重度成人AD的II期临床试验中,4mg组在第16周达到EASI75的患者比例显著高于安慰组(31.5%vs17.2%,p≤0.05)[19]。对局部糖皮质激素治疗无效或无法耐受的中重度AD成人患者进行为期16周的III期临床试验,均表明每日一次口服4mg或2mg巴瑞替尼单一疗法明显降低AD疾病严重程度,且4mg组患者的瘙痒早在第1周就得到了改善,而2mg组可在第2周缓解瘙痒[20]。目前巴瑞替尼在儿童和青少年中重度AD的疗效正进行临床研究[21]。此外,JAK1抑制剂upadacitinib和abrocitinib作为单药治疗中重度成人AD,也在II期临床研究展现了显著的临床效果[22,23]。外用JAK抑制剂例如2%托法替尼、0.5%Delgocitinib软膏也在临床研究中表明其可具有良好的疗效和安全性,且后者的疗效可维持长达28周。
2.2.2 其他小分子药物
与健康患者相比,AD患者的角质形成细胞中H4RmRNA水平更高[24]。选择性H4R抑制剂ZLP-389在II期试验中与安慰剂相比,其EASI评分显着改善(50%vs27%,P=0.01),且耐受性良好,没有出现粒细胞减少症等严重不良反应[25]。
II期安慰剂对照试验显示口服阿普斯特40mg每日两次具有良好的疗效,但接受该剂量阿普斯特的AD患者发生蜂窝织炎(n=6)[26]。外用PDE-4抑制剂2%克立硼罗(crisaborole,商品名EUCRISA)软膏目前是第一个也是唯一获得FDA批准用于年龄低至3个月的轻中度AD儿童患者的无类固醇局部处方药。其他小分子药物例如NK-1R抑制剂tradipitant、AhR调节剂Tapinarof乳膏在临床试验中也表现出改善病情的作用。
2.3 AA
AA是一种以T细胞介导的自身免疫性疾病,其特征为非瘢痕脱发。研究发现局部或系统使用芦可替尼、巴瑞替尼和托法替尼均可在AA小鼠模型中诱导毛发再生,阻断IFN-γ的信号传导和下调γc细胞因子的表达,逆转AA发展,提示JAK抑制剂可治疗AA患者[27,28]。
一项纳入66例AA患者的开放标签二期临床试验对5mg,每天2次剂量的托法替尼的疗效进行了评估,发现32%的患者严重程度改善率超过50%,但在停药后约2个月病情复发[29]。而另一项研究纳入90例接受5mg,每天2次剂量托法替尼治疗的AA患者,58%的患者治疗超过4至18个月后病情改善超过50%[30]。在这两项研究中,JAK抑制剂对多发性AA的改善效果显著优于全秃或普秃。在一项开放研究中,12例患者接受芦可替尼20mg每日2次治疗,其中9例患者在治疗3~6个月后毛发显著再生(平均再生率92%)[31]。此外,JAK抑制剂显著改善伴有其他疾病(包括慢性非典型嗜中性皮病综合症,系统性红斑狼疮等)AA患者的病情,并能减少糖皮质激素的用量[27,32]。目前PDE-4抑制剂正开始AA的临床试验。
2.4 白癜风
白癜风是一种自身免疫性疾病,其特征为免疫介导的黑素细胞破坏导致皮肤色素减退。在小鼠模型中发现CD8+T细胞产生的IFN-γ,通过刺激角质形成细胞产生趋化因子(CXCL9和CXCL10)募集更多的T细胞参与白癜风的发生发展中[33]。IFN-γ通过JAK2和STAT1信号通路直接诱导黑素细胞的衰老和凋亡[34]。JAK抑制剂和PDF-4抑制剂可通过阻止IFN-γ和下游CXCL10的表达,使白癜风患者皮肤复色。
Rothstein等在12例白癜风患者中予1.5%芦可替尼乳膏治疗20周,结果显示面部白癜风面积评分指数(VASI)较基线提高76%[35]。在芦可替尼乳膏治疗白癜风的II期临床研究中,使用1.5%芦可替尼乳膏每日2次或每日1次的患者在第24周达到F-VASI50比例明显多于对照组(分别为45%、50%和3%)[36]。局部2%托法替尼乳膏被证实明显改善非节段性白癜风患者的面部病变,且在肤色深(Fitzpatrick皮肤分型为IV型–VI型)的患者中疗效更加明显[37]。系统性应用托法替尼和芦可替尼可能治疗白癜风有效,但仍需要更大的随机对照研究或队列研究进一步验证。
PDF-4抑制剂对于白癜风的疗效仍需进一步研究。Majid等报道13例对其他治疗无效或不耐受的白癜风患者每天2次口服30mg阿普斯特治疗后,全部患者病情得到控制,61.5%患者出现局部复色[38]。然而一项前瞻性随机安慰剂对照研究表明阿普斯特联合NB-UVB治疗白癜风没有明显增加临床效益[39]。
2.5 红斑狼疮(LE)
一项II期随机双盲对照临床试验表明分别接受巴瑞替尼每天4mg,2mg和安慰剂治疗24周的SLE患者中各有67%、58%和53%患者的关节炎或皮损得到缓解,且三组不良事件发生率无显着差异[40]。每天2次20mg阿普斯特治疗DLE患者85天后,可以观察到疾病面积和严重程度指数显著降低[41]。
2.6 皮肌炎(DM)
JAK抑制剂具有治疗DM的潜能,且有助于减少糖皮质激素用量。每日2次10mg芦可替尼治疗顽固性DM并发真性红细胞增多症后骨髓纤维化2个月后,血小板恢复正常,DM症状也迅速减轻(包括肌肉力量和体重的恢复,皮损消失,皮肌炎疾病范围及严重程度指数(CutaneousDermatomyositisDiseaseAreaandSeverityIndex,CDASI)评分由12降到0),并且逐渐减少糖皮质激素、霉酚酸酯和免疫球蛋白用量,最终停止使用;在12个月随访中,芦可替尼单一治疗使得DM病情仍维持缓解[42]。Aeschlimann等报道一例芦可替尼治疗幼年皮肌炎2个月后,儿童肌炎评定量表评分和肌力评分得到改善,泼尼松剂量逐渐减量[43]。此外,阿普斯特对中重度顽固性DM患者亦显示良好疗效[44],但同样需要更多是临床研究进一步证实其疗效和安全性。
Lenabasum是一种合成、口服、非免疫抑制性的选择性2型大麻素受体激动剂,体外实验证明其能抑制DM患者外周血单核细胞产生TNF-α,IFN-α,IFN-β[45]。DM患者经Lenabasum治疗后,1型和2型干扰素、辅助型T细胞水平下降、CDASI评分显著改善[46]。目前,Lenabasum已获得治疗DM的FDA孤儿药资格认定,正在进行III期临床试验。
2.7 其他皮肤病
除上述疾病外,小分子药物还对天疱疮、多形红斑、扁平苔藓、化脓性汗腺炎、白塞病、中性粒细胞性皮病等其他皮肤疾病有潜在疗效,大部分临床应用尚处于研究阶段[47,48]。
3、小分子药物在皮肤病学领域应用的安全性
由于JAK/STAT通路是正常造血的重要通路,JAK抑制剂存在导致骨髓抑制的风险,最常见的表现是贫血和血小板减少。芦可替尼治疗骨髓纤维化患者,随访一年期间发生3/4级贫血、血小板计数降低、血小板减少症的发生率分别为47.6%、9.5%、3.2%,其严重程度能通过暂时停药、调整用药剂量或输血进行纠正,没有患者因贫血而终止治疗[49]。感染也是JAK抑制剂常见的不良事件,包括上呼吸道感染、肺炎、尿路感染以及皮肤和软组织感染,与安慰剂相比,肺结核、真菌和机会性感染的发生率也显著增加。然而,感染的发生率通常与使用TNF-α拮抗剂和其他生物疗法的患者发生率相当[50];而严重不良事件包括深静脉血栓和恶性肿瘤[50]。托法替尼相关的严重感染率与生物制剂相当,最常见的感染为带状疱疹的再激活,这可能与药物对NK细胞的作用或INF信号传导的抑制有关。巴瑞替尼最常见的不良事件为鼻咽炎、上呼吸道感染、轻度、短时间头痛和肌酸激酶升高[20]。
PDE-4抑制剂主要不良事件为胃肠道反应。口服PDE-4抑制剂具有很低的免疫抑制作用,暂未发现增加潜伏感染和恶性肿瘤的风险,常见的不良反应有恶心、呕吐、腹泻、头痛、鼻咽炎和上呼吸道感染[51]。
4、总结及展望
生物制剂的临床适应症正在逐步扩展,其主要针对细胞外的细胞因子或细胞因子受体发挥作用,对于难治性银屑病、AD等具有较好疗效。但是,该类药物昂贵,不良反应也值得警惕。目前研究较多的新型小分子药物主要靶向细胞内信号转导通路发挥作用,为银屑病、AD、AA、白癜风、LE等皮肤病提供了全新而有效的治疗方法,在各亚专科指南中也逐渐加入推荐或建议中。但是由于对一些信号通路和酶的抑制,小分子药物可能会影响其他的生物功能,从而出现潜在不良反应,因此广泛应用仍需大型随机对照临床试验进一步证明其有效性及安全性。未来,希望小分子药物可以进一步提高作用靶点的选择性,减少不良反应,保证长期治疗的安全性及可行性。总之,小分子药物因其机制和靶点均有差异,可形成互补,期待更多的临床实践,对其机制和潜在疗效进行验证。
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文章来源:熊绮颖,叶瑞贤,张锡宝.小分子靶向药物在皮肤病领域的研究进展[J].中国麻风皮肤病杂志,2022,38(01):65-70.
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