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紫外线诱导的DNA损伤促进皮肤恶性肿瘤发生的研究现状

2025-03-24 108 上传者：管理员

摘要：皮肤恶性肿瘤包括非黑色素瘤皮肤癌和黑色素瘤，发病率高，给人类健康和医疗系统带来了沉重负担，其相关研究工作十分重要。紫外线辐射是皮肤恶性肿瘤的首要危险因素，其主要致癌机制为紫外线诱导DNA损伤导致关键癌基因和抑癌基因突变积累，从而促使相关细胞发生恶性转化，最终形成恶性肿瘤。了解紫外线诱导DNA损伤并促进皮肤恶性肿瘤发生的具体过程将为相关研究的突破提供帮助。基于此，该文围绕紫外线诱导DNA损伤的机制、紫外线诱导的DNA损伤的修复机制、紫外线诱导的DNA损伤与三大皮肤恶性肿瘤发生的关系等方面作一综述。

关键词：
BCC
DNA损伤
NMSC
皮肤恶性肿瘤
紫外线
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皮肤恶性肿瘤分为两大类:一类是非黑色素瘤皮肤癌(non-melanomaskincancer,NMSC),主要包括基底细胞癌(basalcellcarcinoma,BCC)和皮肤鳞状细胞癌(cutaneoussquamouscellcarcinoma,cSCC);另一类是黑色素瘤｡NMSC临床多见,预后相对较好[1]｡BCC发病率一般大于cSCC,二者发病率比例据多项研究估算大致为1∶1至4∶1[2-3];但BCC由于恶性程度较低,侵袭及转移能力较弱,所以死亡率显著低于cSCC[4]｡黑色素瘤临床少见,但恶性度高,预后差,死亡率远高于其他皮肤恶性肿瘤[5]｡一项基于全球疾病负担(GlobalBurdenofDisease,GBD)数据库的研究结果显示皮肤恶性肿瘤占全部恶性肿瘤的4%~5%,且自1990年至2017年呈持续增长态势,其中cSCC在此期间增长了310%[6]｡国内目前尚缺乏关于皮肤恶性肿瘤的大规模流行病学研究｡一项基于住院病案首页数据库的回顾性研究显示,仅在2015—2017年期间,中国收治住院的皮肤恶性肿瘤患者数量就高达81496例,且呈逐年缓步增加趋势[7]｡由此可见,皮肤恶性肿瘤给人类健康和医疗系统带来了沉重的负担,皮肤恶性肿瘤的研究和防治工作非常重要｡

皮肤恶性肿瘤发生的危险因素很多,主要包括紫外线辐射[8-9]､免疫抑制[10]､感染[11]､药物及化学致癌物[12-15]等,其中,紫外线辐射为公认的首要危险因素[16-17]｡经过数十年的研究,紫外线促进皮肤恶性肿瘤发生的过程逐渐得到揭示｡紫外线辐射诱导DNA损伤,DNA损伤导致基因突变,关键癌基因和抑癌基因突变积累,导致角质形成细胞或黑素细胞等的恶性转化,进而形成皮肤恶性肿瘤｡本文汇总梳理既往文献证据,从紫外线诱导DNA损伤的机制､紫外线诱导的DNA损伤的修复机制､紫外线诱导的DNA损伤与三大皮肤恶性肿瘤发生的关系等方面作一综述,系统阐述紫外线诱导DNA损伤并促进皮肤恶性肿瘤发生的具体过程｡

1、紫外线概念

紫外线是太阳辐射的电磁波谱的一部分,按波长可以分为3类:长波紫外线､中波紫外线和短波紫外线｡3种紫外线对皮肤的穿透深度不同,波长越长,穿透深度越深｡UVA可以到达真皮深层;UVB则大部分只能到达表皮,仅有很少的部分能到达真皮浅层;UVC穿透能力最弱,一般只能到达表皮上层,且实际上UVC几乎全部被大气中的氧和臭氧吸收,不会抵达地面,对人体的影响微乎其微[18-19]｡

2、紫外线诱导DNA损伤的机制

不同种类的紫外线损伤DNA的机制不同｡UVB､UVC的光子可被DNA碱基直接吸收从而产生DNA光产物｡它们是由同一条多核苷酸链上2个相邻嘧啶共价形成的嘧啶二聚体,其主要的类型为环丁烷嘧啶二聚体(cyclobutanepyrimidinedimers,CPD)和6-4光产物[pyrimidineprimidone(6-4)photoproducts,6-4PP]｡具体来说,碱基被紫外线激活后,2个相邻嘧啶通过共价连接及环丁基环形成环丁烷嘧啶二聚体,2个相邻嘧啶的C4和C6位点通过共价连接形成6-4PP,这些光产物对DNA具有诱变作用[20-21]｡而UVA很少被DNA直接吸收,虽然也能产生嘧啶二聚体,但其频率远远小于UVB和UVC[22-23]｡UVA主要通过其产生的活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)与鸟嘌呤反应形成8-羟基-脱氧鸟嘌呤核苷间接损伤DNA｡通常认为UVB对DNA的直接损伤作用远大于UVA的间接损伤作用,但因到达地表的UVA远多于UVB(UVA占比90%~99%,UVB占比1%~10%),两者对DNA损伤的最终贡献大小尚存争议[24-26]｡

3、紫外线诱导的DNA损伤的修复机制

紫外线诱导的DNA损伤的修复存在多种机制｡KELNER及DULBECEO在1949年首先发现紫外线诱导的DNA损伤的光修复机制,之后多种其他机制被陆续发现[27]｡几种主要机制如下:①光修复是嘧啶二聚体的直接修复｡在细菌､酵母､昆虫､植物等生物中存在针对CPD和6-4PP的特异性光解酶,其被光子激活后可以将电子传递给嘧啶二聚体,使其还原,但人类中未发现存在光修复机制[28]｡②核苷酸切除修复(nucleotideexcisionrepair,NER)是人类中紫外线诱导的DNA损伤的主要修复机制,分为全基因组NER(globalgenomeNER,GG-NER)和转录偶联性NER(transcription-coupledNER,TCNER)｡前者通过识别损伤对DNA双链造成的扭曲来定位损伤,而后者在转录过程中由RNA聚合酶识别和定位损伤;损伤识别后,在损伤部位两侧切开DNA链,去除切口之间的一段受损核苷酸,再在DNA聚合酶的作用下以另一条未受损的DNA链为模板合成一段新的核苷酸,填补已切除的区域,最后由连接酶进行连接,完成修复[29]｡③碱基切除修复(baseexcisionrepair,BER)是NER之外的次要修复机制｡碱基受损后,DNA糖苷酶可以特异性识别受损碱基并将其水解去除,产生一个无碱基位点,然后由无碱基位点核酸内切酶在此位点的5'端将DNA链切开,同时去除剩余的脱氧核糖和磷酸,而后DNA聚合酶以未受损链为模板填补正常核苷酸,并由连接酶连接,使DNA恢复正常[30]｡

4、紫外线诱导的DNA损伤与皮肤恶性肿瘤发生的关系

紫外线诱导的DNA损伤无法被完美修复,这些损伤可使基因产生紫外线标志性置换(C→T,CC→TT)[31]｡这些突变涉及多个重要基因及相关通路,影响细胞增殖､分化､衰老､凋亡等各方面生命活动;而关键癌基因和抑癌基因突变积累会导致角质形成细胞或黑素细胞等的恶性转化,进而形成以BCC､cSCC和黑色素瘤[32-33]为主的皮肤恶性肿瘤｡以下分别阐述紫外线诱导的DNA损伤与BCC､cSCC及黑色素瘤发生的关系｡

4.1紫外线诱导的DNA损伤与BCC发生的关系

BCC是最常见的皮肤恶性肿瘤,高发人群为50岁以上的皮肤白皙者,男性较女性更容易受累[34]｡紫外线诱导的DNA损伤可导致多种促进BCC发生的基因突变,BCC中最常见的点突变为TP53基因突变,至少有50%的BCC存在TP53基因突变,其中绝大多数为错义突变,且具有紫外线标志性特征[35]｡一项经典的临床研究也曾具体证明TP53基因密码子247和248串联突变(CC→TT)与BCC风险增加有关[36]｡TP53作为抑癌基因,在细胞周期､细胞凋亡调节中发挥关键作用,而突变的TP53功能降低或缺失,异常的角质形成细胞不能正常凋亡并进一步克隆扩张,进而促进BCC的发生[37-38]｡紫外线诱导的DNA损伤促进BCC发生的另一个重要机制为Hedgehog通路的异常激活,BCC中约85%存在紫外线相关的Hedgehog通路基因突变,尤其是PTCH､SMO及SUFU基因[39]｡Hedgehog信号通路很复杂,有3个确定的Hedgehog基因､2个PTCH基因和3个GLI基因及其他与该通路相关的基因,它们在皮肤中主要负责维持干细胞微环境以及控制皮脂腺和毛囊的发展[40],其异常激活可促进BCC的发生｡此外,在少数散发的基底细胞癌中也可发现紫外线相关的CDKN2A基因突变[41];CDKN3A基因编码的p16和p14ARF可以通过不同途径导致异常细胞的细胞周期停滞,发挥抑癌作用,而该突变减弱这种作用,促进BCC的发生｡

4.2紫外线诱导的DNA损伤与cSCC发生的关系

cSCC是NMSC中发病率排在第二位的恶性肿瘤,且发病率呈逐年递增趋势[2]｡大量证据显示cSCC发生的最重要危险因素是紫外线暴露[42-43],紫外线诱导的DNA损伤可导致多种促进cSCC发生的基因突变[44]｡cSCC发生过程中最重要的突变为TP53突变[35],有证据证明约90%的cSCC患者可发生TP53突变[45]｡角质形成细胞的TP53突变会使细胞凋亡失调,从而赋予细胞选择性优势,导致突变细胞不受控制地克隆扩张,进而促进cSCC的发生[46-47]｡此外,研究还证实cSCC患者中约80%可见紫外线相关的NOTCH1或NOTCH2失活突变,这些基因编码NOTCH受体,它们通常会响应邻近细胞上的配体而转导信号,调节细胞的谱系选择和发育模式[48-49]｡另外还有约19%的cSCC患者存在紫外线相关的KNSTRN基因突变,编码着丝点蛋白kinastrin,其突变会破坏细胞染色质单体的凝聚力,促进非整倍体细胞形成,进而促进cSCC的发生[50]｡

4.3紫外线诱导的DNA损伤与黑色素瘤发生的关系

黑色素瘤发病率低于NMSC,但却是皮肤恶性肿瘤中死亡率最高的类型｡据估计,因皮肤黑色素瘤死亡的患者人数占全部因皮肤恶性肿瘤死亡患者人数的72%[51]｡虽然紫外线辐射确实是黑色素瘤的危险因素之一[52],但紫外线诱导的DNA损伤与黑色素瘤发生之间的关系一直存在争议[53-54]｡驱动黑色素瘤发生的最重要突变集中于丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase,MAPK)和磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol3-kinase/proteinkinaseB,PI3K/AKT)信号通路,但其中的绝大多数突变都不具备紫外线特征,如BRAFV600E突变､NRASQ61L或NRASQ61R突变､KITV559A突变等[55]｡但这些证据还不足以完全否认紫外线诱导的DNA损伤在黑色素瘤发生中的关键作用｡黑色素瘤的多项深度测序成果表明,其具有所有人类肿瘤中最高的突变负荷(每兆碱基的突变中位数>10),并且这些突变总体来说含有大量的紫外线特征[55-56]｡一些重要成果也提示某些具有紫外线特征的突变对黑色素瘤可能具有驱动作用:如紫外线虽然与BRAFV600E突变没有直接关系,但其诱导的TP53突变可以加速BRAFV600E驱动的黑色素瘤形成[57];MC1R突变会导致其与PTEN的相互作用出现缺陷,从而无法抑制驱动黑色素瘤的PI3K/AKT信号通路,进而可能促进黑色素瘤的发生[58];RAC1P29S突变会导致其产物优先保持与GTP结合的活性形式而非与GDP结合的无活性形式,从而过度激活p21活化激酶1(p21-activatedkinase1,PAK1)及其下游信号转导,这可能促进黑色素瘤的发生[59];PREX2突变也可能因其与PTEN的相互作用受到影响而促进黑色素瘤的发生[60]｡然而,总体来说,紫外线诱导的DNA损伤对黑色素瘤发生的促进作用仍远不如其对NMSC发生的促进作用那样明确｡

5、总结与展望

皮肤恶性肿瘤给人类健康带来了沉重的负担,紫外线是导致皮肤恶性肿瘤的最重要危险因素,明确其促进皮肤肿瘤发生的具体机制非常必要｡本综述对紫外线诱导DNA损伤并促进皮肤恶性肿瘤发生的具体过程进行了较为系统的阐述,期望能为临床与基础研究人员带来启发,助力皮肤恶性肿瘤预防与治疗领域的新突破,最终造福广大皮肤恶性肿瘤高危人群与患者｡

参考文献:

[7]徐莉莉,张丽成,田雪,等.中国皮肤癌住院患者流行病学的研究[J].中国循证医学杂志,2020,20(11):1280-1283.

基金资助:国家自然科学基金(81874252)~~;

文章来源:张博源,姚志荣.紫外线诱导的DNA损伤促进皮肤恶性肿瘤发生的研究现状[J].上海交通大学学报(医学版),2025,45(02):228-232.