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光线性角化病区域癌变现象的研究进展

2025-07-07 79 上传者：管理员

摘要：光线性角化病（AK）是一种常见的皮肤癌前病变，可能进展为皮肤鳞状细胞癌（SCC）。有研究表明，AK存在明显的区域癌变现象，充分理解区域癌变现象的概念、分子机制和严重程度评估量表等内容，有助于预防AK的新发或复发，防止其进展为侵袭性SCC，对治疗和管理AK至关重要。因此，在AK患者中，区域癌变现象已成为一个重要且值得关注的研究领域。本文将对AK区域癌变现象的研究进展作一综述。

关键词：
AK
光线性角化病
区域癌变
癌前病变
鳞状细胞癌
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光线性角化病(actinickeratosis,AK)是一种癌前病变,可能会发展为皮肤鳞状细胞癌(squamouscellcar-cinoma,SCC)[1]｡紫外线照射会导致整个日光暴露部位的表皮角质形成细胞发生异形性改变,表现为单个或多个不同阶段的AK皮损,周围可能存在亚临床病灶,这些病灶可形成区域癌变(fieldcancerization,FC)｡如果忽视对FC的诊断和治疗,AK病灶的新发和复发问题就会普遍和长期存在,并可能进展为SCC[2]｡因此,AK的FC现象是一个非常重要的研究领域｡本文将对该现象的概念､危险因素､紫外线辐照(ultravioletra-diation,UVR)的分子机制､临床表现､严重程度评估量表和治疗管理策略等方面的研究进展作一综述｡

1、AK的FC概念

FC是指在外界致癌因素的影响下,特定器官中的一个或一组细胞发生遗传学改变,进展为癌前细胞,早期的遗传学事件导致癌前细胞出现克隆性增殖而成为癌前区域,在致癌因素持续作用下,某些癌前细胞进一步发生基因组改变并最终发展为恶性肿瘤细胞,而位于肿瘤周围的癌前细胞仍然存在,它们有可能发生癌变,肿瘤的这种发生模式称为FC[3]｡该概念最早由Slaughter等[4]于1953年提出,他们发现口腔SCC周围存在具有恶性潜能的异常组织区域,但没有从分子生物学角度对该概念进行解释｡随着分子生物学的发展,FC的概念得到越来越多学者的认可,并进一步阐述了其发生机制｡最近研究发现FC现象还存在于消化道､呼吸道､泌尿道､生殖道和皮肤等部位[5]｡目前皮肤AK的FC尚缺乏精准和一致的定义,2018年欧洲皮肤科医师委员会将AK的FC定义为具有明显光损伤皮肤中的AK或AK周围解剖区域,其特征包括色素变化､质地粗糙､萎缩或毛细血管扩张等[6]｡2020年Willenbrink等[7]将FC定义为长期暴露于紫外线部位的多灶性临床异形性病变,表现为具有AK或原位SCC的多发病灶,其伴或不伴浸润性SCC｡FC理论为AK的诊断和治疗提供了新思路和方法｡

2、FC的危险因素和UVR的分子机制

FC与AK和SCC的危险因素相似,包括UVR､皮肤白皙､男性､年龄增长和免疫抑制等[7-8]｡个体积累的UVR剂量与AK和SCC的发病率相关[9],从事高日晒职业的人群其AK的发病率增高[10]｡皮肤类型为FitzpatrickⅠ型和Ⅱ型的人群更容易患AK[8],且男性比女性更容易患AK[11],男性患AK的风险几乎是女性的4倍[12]｡随着年龄增长,患AK的风险显著增加,70~79岁的人群患AK的风险是50~59岁人群的5倍[13]｡免疫抑制患者,如实体器官移植接受者(solidorgantransplantrecipients,SOTRs),合并AK和SCC的风险均显著提高,上述患者中FC的发生率为17%,相对于仅AK但无FC的患者,发生FC的SOTRs更容易进展为SCC[14]｡在临床可见的AK病灶中,癌变区域的亚临床(不可见)病灶的数量可能超过可见病灶的10倍[15]｡单个AK病灶每年进展为SCC的概率<0.075%,当AK病灶数量>20个时,进展为SCC的风险上升至20%[15]｡

UVR是FC的重要危险因素之一[7,16],且与紫外线的积累有关｡紫外线分为长波紫外线(ultravioletA,UVA)､中波紫外线(ultravioletB,UVB)和短波紫外线(ultravioletC,UVC),作用于皮肤的主要是UVA和UVB｡它们的主要机制包括DNA损伤､氧化应激反应和皮肤免疫抑制｡UVR对皮肤造成损伤主要表现为DNA损伤和细胞膜破坏,UVB辐射能够直接引起DNA的光损伤,形成胸腺嘧啶二聚体,这些损伤如果不能及时修复,可能导致基因突变和癌变[16]｡此外,UVA辐射能够穿透真皮层,损害皮肤的胶原蛋白和弹性纤维,导致皮肤老化和皱纹的形成[16]｡UVR不仅直接损伤皮肤细胞,还会引发一系列氧化应激反应,UVR可导致细胞内活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)的生成,进而引发脂质过氧化､蛋白质氧化和DNA损伤等一系列细胞损伤[16]｡上述氧化应激反应不仅影响细胞的存活和功能,还可能导致慢性炎症和皮肤病的发生｡例如,UVR诱导的ROS水平升高会激活核因子-红细胞2相关因子2(nuclearfactorE2-relatedfactor2,Nrf2)信号通路,导致抗氧化酶的表达上调,从而抵御氧化损伤[17]｡然而,过量的氧化应激会超出细胞的修复能力,导致细胞功能障碍､衰老和肿瘤的发生[16]｡UVR还对免疫系统产生显著影响,尤其是皮肤的局部免疫反应,UVR能够抑制皮肤局部的免疫功能,导致免疫耐受｡这种免疫抑制作用是通过改变皮肤免疫细胞的功能和分布来实现的,例如紫外线可导致树突状细胞的功能下降,抑制其抗原提呈能力,从而影响T细胞的激活和增殖[18]｡此外,UVR还会促进免疫抑制性细胞因子的释放,如白细胞介素(interleukin,IL)-10和转化生长因子(trans-forminggrowthfactor,TGF)-β等,这些细胞因子在调节免疫反应中起着重要作用[18]｡长时间的紫外线暴露可能导致皮肤肿瘤的发生,部分原因正是由于免疫系统的抑制使得肿瘤细胞得以逃逸免疫监视[18]｡

长期慢性UVR引起的基因突变是FC的主要驱动因素之一,p53突变是其最常见的基因突变｡突变的p53基因由于失去正常功能而最终导致癌变[19]｡在日光暴露区域的正常皮肤组织中p53突变区域存在明显的克隆扩增,这表明p53突变发生于FC的早期阶段[19]｡而长期慢性UVR导致p53突变区域的克隆扩增呈指数增加,这种克隆扩增是由低剂量的紫外线照射引起的,当在小鼠模型中去除慢性紫外线刺激2~4周后,p53突变区域的克隆扩增数量减少了60%~70%[20]｡上述研究结果表明慢性低剂量的UVR会引起AK和继发SCC[20-21]｡长期接触UVR引起AK的克隆扩增和基因突变累积,UVR对DNA的非选择性破坏导致细胞异形性改变,从而使AK处于不同的阶段[3](图1)｡临床上,根据皮损厚度和角化程度,Olsen等[22]将AK分为3级:AK1皮损可触及但不易观察;AK2可观察到;AK3明显角化过度,FC表现为多发AK皮损融合成片[23]｡在组织病理上,根据非典型角质形成细胞累及表皮程度,Röewert-Huber等[24]将其分为3级:AKⅠ局限于表皮基底层;AKⅡ延伸至表皮下2/3;AKⅢ累及全表皮厚度｡AKⅠ是SCC最常见的前兆,随着非典型角质形成细胞对表皮的侵袭,AK也会进展为SCC｡由此可见,任何级别的AK都可能具有侵袭性[25],最终进展为SCC｡

3、AK的FC临床表现及评估量表

AK的FC好发于头､面部等日光暴露的皮肤区域,主要表现为多发性临床和亚临床的非黑素瘤皮肤癌,其特征是AK或SCC伴或不伴侵袭性疾病[7]｡不同特征的FC临床表现不同(图2),AK是最常见的FC临床表现,用来评估FC的严重程度;鲍恩病､基底细胞癌(basalcellcarcinoma,BCC)和SCC也是其可见特征[2]｡本文对AK､鲍恩病､BCC和SCC临床表现不作赘述,在这些病灶周围的解剖区域和光损伤皮肤主要表现为红斑､色素斑驳､细纹､萎缩､粗糙､毛细血管扩张､干燥和脱屑等,大多数患者无明显症状,少数伴有轻微瘙痒和疼痛｡FC现象可通过皮肤影像技术和组织病理检查等手段辅助诊断｡

图1光线性角化病区域癌变理论示意图

临床上,AK常采用Olsen临床分级和RöewertHuber组织学分级量表来评估疾病的严重程度,但它们仅评估孤立的AK皮损,而未考虑受AK影响的整个区域[22,24]｡因此,临床上需要新的评分系统来定量评估整个受影响区域的AK严重程度,帮助医生更好地进行临床决策和疗效评估｡最近发表的2种新的AK严重程度评估量表:即AK面积和严重程度指数(actinickeratosisareaandseverityindex,AKASI)以及AK区域癌变评估量表(actinickeratosisfieldassessmentscale,AK-FAS),它们不仅对疾病的严重程度进行分级,而且还考虑了受AK影响的整个区域｡其中,AKASI是在回顾皮肤科其他疾病严重程度评分系统特别是银屑病面积和严重程度指数(psoriasisareaandseverityindex,PASI)的基础上而开发的评分系统｡为了计算AKASI评分,将头部分为4个区域(头皮､前额､左脸颊和右脸颊)｡对每个区域,根据视觉和触觉估计受AK影响的面积百分比,并且评估3个AK临床表现(分布､红斑､厚度)的严重程度(表1)｡对头部的4个区域分别计算其AKASI子评分,然后将它们相加得出整个头部的AKASI总分,总分为0~18分,即从无皮损或日晒损伤至大面积日晒损伤或严重病变[26]｡相对于传统分级,AKASI更加全面地评估了AK的皮损严重程度,可用于制定个性化治疗方案和评估不同治疗方法的疗效[26]｡另一个量表AK-FAS用于对AK的FC严重程度进行分级,该量表将评估标准分为3个独立维度,即AK面积分级(0~Ⅳ级)､角化过度(存在或缺失)和光损伤(中､重度,无或轻度)(表2)｡AK-FAS量表具有良好的可重复性和实用性,能够客观地评估受AK影响的整个区域而非单个病灶,提高了诊断的一致性,可为医生在评估和治疗AK的FC提供重要支持[27]｡然而,AKASI和AK-FAS评估量表仍存在一些问题｡首先,AK内部的异质性可能导致单个皮损存在多个不同的分级,如何处理这种异质性问题还需要进一步研究｡其次,对于AK进展的预测价值和恶性程度的评估仍需要进一步验证｡最后,还需扩大样本量进行多中心临床研究,以验证评估量表的可靠性和适用性｡

图2光线性角化病老年女性患者面部皮损､皮损皮肤镜及皮损组织病理像

表1光线性角化病面积和严重程度指数(AKASI)评分标准

4、FC的治疗和管理策略

FC是一种具有慢性病理特性的疾病,表现为在大面积紫外线暴露的皮肤上出现多发的临床和亚临床AK,伴有多个异形增生和癌前病变｡临床医生必须对患者及其治疗进行适当的监测和管理,以免疾病进展[28]｡

对于发生FC的AK患者,专家共识[29]建议其治疗的选择应基于多种因素,如疗效､耐受性､患者风险､费用､美容效果或根据患者偏好而采取病灶导向治疗,如液氮冷冻治疗和(或)区域导向治疗｡区域导向治疗在治疗临床可见病灶的同时还可清除亚临床皮损,降低AK复发率和其进展为SCC的风险[30]｡多项研究已证实区域导向治疗包括光动力疗法､外用咪喹莫特或氟尿嘧啶､低温常压等离子体､化学剥落和激光重塑等[6,29]｡光动力疗法是一种常用的治疗方法,它通过激活光敏剂来杀死肿瘤细胞,不仅可以清除AK的临床和亚临床病灶,而且特别适合治疗多发性或大面积AK皮损[23]｡光动力疗法能有效解决AK的皮损新发和复发问题,并防止其进展为SCC[31]｡治疗AK常用的外用药物包括5-氟尿嘧啶和咪喹莫特[29],其中5-氟尿嘧啶联合钙化三醇可通过诱导CD4+T细胞介导免疫应答来缩短治疗时间,在治疗FC时发挥协同作用[32]｡治疗本病的外用药物还包括一些新型药物,如SR-T100凝胶[33]和2,4,6-辛三烯酸等[34],它们主要通过调节细胞信号通路来治疗FC｡大气压冷等离子体是一种新型的治疗方法[35],其通过产生等离子体杀死肿瘤细胞而达到治疗效果[36]｡还有一些其他新的治疗方法,如化学剥脱和激光重塑等,为治疗FC提供了新的选择[6,29]｡虽然专家共识中并未提及外科手术可以作为FC的治疗方式[6,29],但对于具有潜在恶性进展的SCC患者和其他治疗无应答的老年患者而言,外科手术是一种不可或缺的治疗方法,其操作相对简单､有效且具有根治性[37]｡然而目前关于手术切除在治疗FC中作用的文献报道非常有限,在SCC患者的治疗方法中,手术切除的比例<9%,手术切除主要适用于器官移植后､艾滋病患者､免疫功能受损患者和严重日晒损伤的患者｡对于出现炎症､浸润､皮损直径>1cm合并溃疡､红斑或出血的患者,也可以考虑手术治疗｡此外,AK皮损频繁复发和皮损快速进展也是外科手术治疗的潜在指征[37-38]｡FC的管理不仅包括治疗,还应包括预防,如使用防晒霜或口服维生素B3(烟酰胺)等,不仅可以减少皮肤光损伤,还能修复慢性UVR引起的DNA损伤,从而降低高风险患者AK的发病率[31]｡由于FC表现为多灶性的异形性病变,且可能合并侵袭性SCC,因此临床医生要对其进行定期的治疗反应监测和长期随访观察｡

表2光线性角化病区域癌变评估量表(AK-FAS

参考文献:

[3]娄诚,杜智,高英堂.区域癌化及其临床意义[J].国际肿瘤学杂志,2007,34(10):747-750.

[23]中国康复医学会皮肤病康复专业委员会,中华医学会皮肤性病学分会光动力治疗研究中心,中国医学装备协会皮肤病,等.中国光线性角化病临床诊疗专家共识(2021)[J].中华皮肤科杂志,2021,4(12):1048-1056.

基金资助:宁夏自然科学基金项目(2022AAC02069)资助项目;

文章来源:杨兵艳,董灵娣,韩珈蓉,等.光线性角化病区域癌变现象的研究进展[J].临床皮肤科杂志,2025,54(07):443-448.