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注射博来霉素治疗食管手术后的安全性

2021-01-27 162 上传者：管理员

摘要：目的：分析内镜下扩张联合注射博来霉素治疗食管手术后吻合口良性狭窄的安全性和有效性。方法：回顾性分析2015年6月至2019年6月佛山市第一人民医院收治的食管手术后吻合口良性狭窄的55例患者。其中25例患者接受内镜下扩张联合注射博来霉素治疗（内镜下扩张联合博来霉素组），30例患者接受单纯内镜下扩张治疗（单纯内镜下扩张组）。比较两组患者缓解食管狭窄需要的时间、扩张相关的治疗费用、1年无狭窄生存时间、并发症发生情况。结果：两组患者均顺利完成了内镜下治疗，治疗后短期内都达到了内镜和临床缓解。两组患者术后均未出现严重并发症，且两组患者术后并发症发生率差异无统计学意义[8.0%(2/25)vs6.7%(2/30），χ2=0.046,P=0.83]。在1年的随访时间内，内镜下扩张联合博来霉素组患者无狭窄生存时间长于单纯内镜下扩张组患者[（11.1±0.4）个月vs(3.9±0.2）个月]，前者需要达到食管狭窄缓解的扩张次数更少[1(1,2）次vs3(3,4）次]，费用更低[5791.2(4987.4,9974.8）元vs16084.0(14036.1,19094.0）元]，且差异均有统计学意义（χ2=54.322,Z=7.103、6.653,P均<0.01）。结论：内镜下扩张联合注射博来霉素治疗食管手术后吻合口良性狭窄的疗效优于单纯内镜下扩张，可获得更长的无狭窄生存时间，并减少扩张次数。

关键词：
内镜下扩张
博来霉素
吻合口狭窄
局部注射
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食管癌手术后吻合口继发狭窄为临床常见疾病之一，其临床表现为吞咽困难、无法进食，患者生活质量大幅度下降。目前临床对食管术后吻合口良性狭窄主要采取外科再次手术及内镜下治疗。外科再次手术治疗因术中粘连严重、创伤大，且有再发吻合口瘘、狭窄等可能，通常仅用于内镜下无法处理或治疗效果不佳等情况。内镜下治疗一般采用的方法有沙氏探条及气囊扩张、食管内支架植入、内镜下狭窄切开等。但因长期疗效欠佳，并发症发生风险高而限制其在临床的广泛应用。博来霉素具有抗癌活性，可以诱导细胞DNA单链或双链断裂，抑制细胞的DNA复制和合成[1]；而且还能降低成纤维细胞的活性，抑制胶原蛋白的沉积，能有效减缓慢性炎症性病变及抑制组织中的增生性瘢痕生长[2]。本研究拟评估内镜下扩张联合注射博来霉素治疗食管手术后吻合口良性狭窄的安全性与有效性。

资料与方法

一、纳入与排除标准

纳入标准：（1)Stoole吞咽困难分级3～4级的患者；（2）常规内镜无法常规顺畅通过的吻合口，狭窄长度小于3cm，排除食管扭曲、成角；（3）排除恶性病变可能。

排除标准：（1）经过病理诊断为恶性病变所致的狭窄；（2）经CT或内镜等证实吻合口瘘或附近合并脓肿病灶；（3）患者存在凝血功能障碍或严重心、脑、肺功能不全等无法耐受治疗；（4）既往曾接受过食管扩张。

本研究经佛山市第一人民医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

二、研究对象

回顾性分析2015年6月至2019年6月佛山市第一人民医院收治的食管手术后吻合口良性狭窄的55例患者。其中25例患者接受内镜下扩张联合注射博来霉素治疗（内镜下扩张联合博来霉素组），30例患者接受单纯内镜下扩张治疗（单纯内镜下扩张组）。内镜下扩张联合博来霉素组25例患者中，男性22例，女性3例，平均年龄（52.9±7.6）岁。单纯内镜下扩张组30例患者中，男性25例，女性5例，平均年龄（56.1±8.8）岁。所有患者均通过非器械吻合食管。

三、手术器械

OlympusGIF-XP260超细内镜、GIF-Q260常规治疗内镜，Wilson-CookSGD-100-1沙氏探条，博来霉素（1.5万IU）。

四、内镜下操作

患者取左侧卧位，常规监测生命体征，行静脉麻醉（丙泊酚2mg/kg）。术前记录食管最窄段直径（以张开的活检钳为标准）。首先超细内镜越过狭窄进入胃腔留置导丝，使用沙氏探条扩张，沿导丝将探条缓慢送入食管，从最小直径开始逐级增加探条的直径，避免暴力插入。每次扩张时保持1～2min，若无大出血、黏膜肌层撕裂等严重并发症，可继续下一次扩张。直至食管扩张后直径≥12mm。术后再次测量食管狭窄最窄段直径。博来霉素组患者在确定无穿孔或大出血等并发症后，于内镜下在吻合口狭窄段3、6、9、12点处分别向肌层注射博来霉素合计1.5万IU。每支博来霉素1.5万IU，用0.9%氯化钠溶液配成10ml，每点注射2.5ml，注射时须注意有推注无阻力感及液体渗出情况。内镜下操作见图1。

五、术后治疗及随访

术后常规静脉补液抑酸治疗，并禁食24h。常规检测生命体征。患者如无皮下气肿、胸痛、气促、腹痛、发热等并发症，可以开放进食，流质逐步过渡至半流质、正常饮食。内镜治疗后吞咽困难等症状消失，常规内镜可顺畅通过食管吻合口即确认为缓解。术后1、3、6、9、12个月患者定期门诊随访，部分患者予电话追踪观察。如再发生吞咽不畅，即予食管吞钡或内镜检查，如确诊为吻合口狭窄即为复发。

六、统计学分析方法

采用SPSS19.0统计学软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以±s表示，并采用独立样本t检验比较；符合偏态分布的计量资料以M(QR）表示，并采用Mann-WhitneyU检验比较；计数资料采用Pearsonχ2检验比较。采用Kaplan-Meier法评估两组患者1年无狭窄生存时间，并采用Log-rank检验进行比较。以P<0.05为差异有统计学意义。

图1内镜下食管扩张联合博来霉素注射操作过程。图A显示扩张前食管；图B显示内镜下局部注射博来霉素；图C显示内镜下扩张联合博来霉素注射后的食管

结果

一、两组患者一般临床资料比较

两组患者年龄、性别、吞咽困难评分、术前食管直径、食管手术后发生狭窄的时间、食管狭窄与门齿距离、手术分期差异均无统计学意义（表1）。

二、两组患者治疗有效性及安全性比较

两组患者均成功完成内镜下治疗，手术后内镜可顺利通过吻合口，术后狭窄相关症状消失。在1年的随访时间内，内镜下扩张联合博来霉素组患者无狭窄生存时间长于单纯内镜下扩张组患者，前者需要达到食管狭窄缓解的扩张次数更少，治疗费用更低，且差异均有统计学意义（表2，图2）。2组患者术后均无大出血、穿孔等严重并发症发生，且两组患者术后并发症发生率差异无统计学意义（表2）。

讨论

食管手术后吻合口继发狭窄的治疗仍是临床治疗的难题之一，患者的主要临床表现为吞咽困难、无法进食，可导致体质量下降、反流误吸、营养状态差，甚至恶液质等严重后果，生活质量大幅度下降[3,4]。诱发吻合口狭窄的原因很多，常见于瘢痕体质、应用吻合器吻合、术后吻合口漏及放射治疗等。既往患者仅能进行反复内镜下扩张治疗以暂时性缓解症状，或采取短期可回收全覆膜食管支架植入，但部分患者有持续性胸痛不适，甚至支架移位或堵塞的风险[5]，并且远期疗效欠佳，支架取出后部分患者多会再发狭窄。而且，反复扩张治疗会造成食管黏膜反复受损，诱发瘢痕形成加剧，增加手术难度，提高医疗费用。随着内镜黏膜下剥离术（endoscopicsubmucosaldissection,ESD）的推广普及，国内外文献均有报道内镜下切开应用于消化道部分难治性吻合口狭窄[6,7]。然而，一项回顾性研究发现，食管局部肌切开并没有比食管支架置入带来更长的无吞咽困难缓解时间[8]。此外，ESD切开技术难度较大，对内镜医师质素及设备配置均有较高要求，准入门槛高，在大部分基层的医院目前仍未能广泛推广。有学者尝试内镜下气囊扩张联合局部糖皮质激素注射，期待延长吻合口通畅时间，降低反复扩张的次数，减少术后复发率，但各文献报道的有效率不一，部分甚至有导致真菌感染可能，故仍需继续研究[9,10,11]。所以提高单次治疗后吻合口的维持通畅时间与减少反复内镜治疗、避免相关并发症成为目前亟需解决的问题。

表1两组患者一般临床资料比较

表2两组患者治疗有效性及安全性比较

图2两组患者1年无狭窄生存曲线比较。内镜下扩张联合博来霉素组患者1年无狭窄生存时间显著长于单纯扩张组患者[（11.1±0.4）个月vs(3.9±0.2）个月，χ2=54.322,P<0.01]

20世纪70年代初就有文献报道了内镜下扩张治疗联合吻合口注射丝裂霉素治疗食管狭窄效果理想，可有效提高缓解率，并且随后多个随机对照研究结果均证实了此观点[12,13]。但近年来国内丝裂霉素由于各种原因缺货影响临床应用，严重影响了临床推广应用。因此，亟需找到一种替代丝裂霉素的产品显得非常重要，这也是本研究的出发点之一。更重要的是，博来霉素在降低生成瘢痕效果明显优于丝裂霉素[14]。博来霉素是日本科学家Umezawa于1966年在从轮枝链霉菌（Streptomycesverticillus）中首次分离出来的一种糖肽类天然抗生素。研究发现，博来霉素具有抗癌活性，在临床上广泛用于治疗恶性淋巴瘤、头颈部鳞癌、食管癌、绒毛膜癌、乳腺癌等疾病。博来霉素A2作为主要的成分，能与铁或者铜离子络合，使氧分子转变为氧自由基，诱导细胞DNA单链或双链断裂，抑制细胞的DNA复制和合成，干扰体内细胞的分裂繁殖。博来霉素有一定毒副作用，主要为肺、皮肤毒性。但在吻合口局部注射博来霉素，局部的药物浓度虽然较高，但其外周血液浓度却并不高。对骨髓造血系统、肺功能等器官影响有限，所以一般不会引起白细胞减少、肺纤维化等并发症。研究发现，肺纤维化多发生于老年患者，其发生率与剂量应用的大小密切相关，一般总量使用不超过160mg时不引起肺纤维化发生[15]。Liu等[16]比较了内镜扩张联合黏膜下注射博来霉素及单纯内镜扩张在直肠术后良性吻合口狭窄中的疗效，发现联合博来霉素治疗可取得更好的治疗效果，而且没有增加手术相关并发症。

本研究对比分析内镜下扩张联合博来霉素注射治疗食管吻合口良性狭窄的相关资料，结果显示博来霉素组患者吻合口通畅时间长，无狭窄生存率更高，所需要的扩张次数更少，提示联合博来霉素后的效果可能较单纯扩张更好。本研究采用了超细内镜越过狭窄置入导丝再进行扩张和注射，有以下优点：（1）电子内镜视野清晰，在直视下操作，能避免导丝误入周围其他组织结构所引起的错误扩张，引起不必要的损伤；（2）可不在X线下操作，避免射线对医护人员及患者造成的伤害；（3）内镜的镜头可以转弯，便于从多角度观察扩张后的吻合口有无穿孔并进行注射，没有手术盲区。本研究中，两组患者术后均无大出血、黏膜肌层撕裂、食管穿孔等严重并发症。仅有部分病例出现胸痛等轻微并发症，均在对症治疗后消失。所以在食管肌内注射博来霉素不会导致食管局部的坏死和全身毒副作用，安全可靠。

综上所述，内镜下扩张联合注射博来霉素是治疗食管手术后吻合口良性狭窄的有效方法。与单纯扩张相比，扩张联合注射博来霉素再发狭窄的时间延长，延长吻合口通畅时间，延长再次治疗时间间隔，安全、有效，值得临床推广应用。

参考文献：

[14]龚振华,周峰,姚建,等.基于网络Meta分析的瘢痕药物预防及治疗评价[J/CD].中华损伤与修复杂志:电子版,2017,12(3):176-181.

[15]中华口腔医学会口腔颌面外科专业委员会脉管性疾病学组.平阳霉素治疗脉管性疾病规范[J].中国口腔颌面外科杂志,2011,9(1):68-69.

李兆滔,苏沛珠,崔西玉.内镜下扩张联合注射博来霉素治疗食管手术后吻合口良性狭窄的安全性和有效性[J].中华消化病与影像杂志(电子版),2021,11(02):56-60.