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海曲泊帕乙醇胺片对乳腺癌术后化疗所致血小板减少症的疗效观察

2025-05-13 92 上传者：管理员

摘要：目的探讨海曲泊帕乙醇胺片对乳腺癌术后化疗所致血小板减少症（CIT）的疗效。方法选取在河北大学附属医院2021年12月至2023年12月确诊的乳腺癌术后化疗所致CIT患者120例，按照随机数字表法将患者分为重组人血小板生成素（rhTPO）组和联合组，各60例。rhTPO组采用rhTPO治疗，联合组在rhTPO基础上联合海曲泊帕乙醇胺片治疗，2组均连续治疗4周。比较2组患者治疗后的临床疗效、血小板参数、血小板生成素（TPO）、炎症因子、血小板计数（PLT）、免疫功能指标和不良反应发生情况。结果联合组总有效率明显高于rhTPO组[91.7%（55/60）比75.0%（45/60）],差异有统计学意义（P=0.014）。治疗后，2组患者血小板体积分布宽度、平均血小板体积均低于治疗前，且联合组低于rhTPO组，血小板压积均高于治疗前，且联合组高于rhTPO组（均P<0.05）。治疗后，2组患者白细胞介素6、TPO和肿瘤坏死因子α均低于治疗前，且联合组显著低于rhTPO组（均P<0.05）。治疗第3、7、14天，2组患者的PLT水平均高于治疗前，且联合组均高于rhTPO组（均P<0.05）。与治疗前相比，2组患者治疗后的CD+3、CD+4水平和CD+4/CD+8比值均显著提高，且联合组均高于rhTPO组（均P<0.05）。治疗后，2组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P=0.488）。结论海曲泊帕乙醇胺片联合rhTPO治疗乳腺癌术后化疗所致CIT,可以提高临床疗效，降低患者血清白细胞介素6、TPO和肿瘤坏死因子α水平，提高PLT和免疫功能，具有较高的安全性。

关键词：
乳腺癌
海曲泊帕乙醇胺片
血小板减少症
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乳腺癌是女性最常见的癌症,也是女性癌症相关死亡的主要原因[1]｡化疗是目前治疗癌症的重要手段之一,化疗剂量强度与生存密切相关｡血小板减少症(CIT)是乳腺癌化疗中常见的不良反应,外周血液中血小板异常减少是其主要临床表现｡患者的骨髓造血功能因化疗药物损伤,导致血小板急剧降低,出血风险增加｡临床表现主要有牙龈､口鼻腔等出血或皮肤淤斑,甚至可引起消化道､心血管系统的大出血,严重威胁患者生命健康｡针对实体肿瘤治疗相关性CIT可给予血小板输注或促血小板生长因子治疗[2]｡临床常用重组人白细胞介素11(rhIL-11)､重组人血小板生成素(rhTPO)､血小板生成素受体激动剂(TPO-RA)等促血小板生长因子药物治疗[3]｡经天宇等[4]研究发现,相比于艾曲泊帕,rhTPO用于二线治疗原发免疫性CIT在短期内更具有经济性｡海曲泊帕乙醇胺片是一种小分子非肽类TPO-RA,是在艾曲泊帕基础上进行结构优化所得,常被用于原发免疫性CIT等疾病治疗[5]｡研究发现,海曲泊帕乙醇胺片联合rhTPO治疗实体肿瘤治疗相关性CIT效果较佳[6]｡但有关海曲泊帕乙醇胺片对乳腺癌术后化疗所致CIT疗效的研究较少｡因此,本研究探讨海曲泊帕乙醇胺片对乳腺癌术后化疗所致CIT的疗效｡

1、对象与方法

1.1对象选取2021年12月至2023年12月于河北大学附属医院就诊的女性乳腺癌化疗所致CIT患者120例,按照随机数字表法分为rhTPO组(60例)和联合组(60例)｡rhTPO组年龄(60±7)岁,体重指数(23±3)kg/m2,癌症分期Ⅰ期15例､Ⅱ期19例､Ⅲ期18例､Ⅳ期8例;联合组年龄(60±7)岁,体重指数(23±3)kg/m2,癌症分期Ⅰ期17例､Ⅱ期16例､Ⅲ期20例､Ⅳ期7例｡2组患者年龄､体重指数､癌症分期比较,差异均无统计学意义(t=0.379,P=0.705;t=0.399,P=0.691;χ2=0.554,P=0.907)｡本研究经河北大学附属医院医学伦理委员会审批通过(2020-018)｡

1.2纳入､排除与剔除标准纳入标准:①符合乳腺癌术后化疗所致CIT的西医诊断标准[7];②患者血小板减少分级为Ⅱ~Ⅳ级;③患者自愿参与,均签署了知情同意书;④除研究药物外未服用其他升血小板功能的药物｡排除标准:①肝肾等重要器官功能障碍患者;②对海曲泊帕乙醇胺片等研究药物过敏和不耐受患者;③合并精神或神经性疾病者;④合并免疫系统疾病患者｡剔除标准:依从性差患者｡

1.3治疗方法rhTPO组:使用rhTPO(沈阳三生制药公司,规格:7500U/ml,批号:202105066),300U/kg,1次/d皮下注射｡联合组在rhTPO组基础上使用海曲泊帕乙醇胺片(江苏恒瑞医药公司,规格:3.75mg,批号:2110152),2片/次,1次/d口服｡2组均持续治疗4周｡

1.4观察指标①临床疗效:根据患者血小板计数(PLT)进行疗效评估[8]｡显效:用药1周内PLT≥100×109/L;有效:用药2周内PLT升高≥50×109/L;无效:PLT继续下降,未达上述标准｡总有效率(%)=(显效例数+有效例数)/总例数×100%｡②血小板参数:采用HF3800型全自动血液分析仪(武汉康耐医疗器械)检测患者的血小板压积(PCT)､血小板体积分布宽度(PDW)和平均血小板体积(MPV)｡③血小板生成素(TPO)和炎症因子:采集患者空腹静脉血约8ml,采用KH23A型台式离心机(湖南凯达科学仪器有限公司),3500r/min､离心半径10cm､离心时间15min,分离血清｡分别于患者治疗前后采用酶联免疫吸附试验法检测血清TPO､白细胞介素6(IL-6)､肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平,检测仪器为PORABIO型全自动酶联免疫分析仪(杭州普睿博仪器有限公司),试剂盒由上海研启生物科技有限公司提供｡④PLT:升血小板治疗前和治疗过程中每日监测受试者血常规,比较2组治疗前以及治疗第3､7､14天时PLT水平｡⑤免疫功能:采用Novocyte型流式细胞仪(北京北嘉美仪生物科技有限公司)检测2组患者的CD+3､CD+4水平和CD+4/CD+8比值｡⑥不良反应发生情况:记录药物使用过程中的主要不良反应(皮疹､肝功能损伤､恶心､腹泻)发生情况｡

1.5统计学方法采用SPSS21.0统计软件处理数据｡计数资料以例(%)表示,组间比较采用χ2检验;计量资料以xs表示,组内比较采用配对样本t检验,组间比较采用独立样本t检验｡P<0.05为差异有统计学意义｡

2、结果

2.1临床疗效治疗后,rhTPO组显效25例､有效20例､无效15例,联合组显效30例､有效25例､无效5例｡联合组总有效率明显高于rhTPO组[91.7%(55/60)比75.0%(45/60)],差异有统计学意义(χ2=6.000,P=0.014)｡

2.2血小板参数治疗后,2组患者PDW､MPV均低于治疗前,且联合组低于rhTPO组,PCT均高于治疗前,且联合组高于rhTPO组,差异均有统计学意义(均P<0.05)｡见表1｡

表1乳腺癌化疗后血小板减少症患者rhTPO组和联合组治疗前后血小板参数比较

2.3TPO和炎症因子治疗后,2组患者IL-6､TPO和TNF-α均低于治疗前,且联合组显著低于rhTPO组,差异均有统计学意义(均P<0.05)｡见表2｡

表2乳腺癌化疗后血小板减少症患者rhTPO组和联合组治疗前后血小板生成素和炎症因子水平比较

2.4PLT治疗前,rhTPO组和联合组患者的PLT比较差异无统计学意义[(46±5)×109/L比(46±6)×109/L](P>0.05),治疗第3､7､14天,2组PLT均高于治疗前,且联合组均高于rhTPO组[(76±9)×109/L比(65±7)×109/L､(97±12)×109/L比(81±10)×109/L､(128±16)×109/L比(113±13)×109/L],差异均有统计学意义(均P<0.05)｡

2.5免疫功能指标与治疗前相比,2组患者治疗后CD+3､CD+4水平和CD+4/CD+8比值显著提高,且联合组高于rhTPO组(均P<0.05)｡见表3｡2.6不良反应发生率比较治疗后,rhTPO组发生皮疹2例､肝功能损伤2例､恶心1例､腹泻1例,联合组发生皮疹1例､肝功能损伤1例､恶心1例｡联合组不良反应发生率与rhTPO组比较[5.0%(3/60)比10.0%(6/60)],差异无统计学意义(χ2=0.480,P=0.488)｡

表3乳腺癌化疗后血小板减少症患者rhTPO组和联合组治疗前后免疫功能指标比较

3、讨论

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤,化疗是最常用的抗肿瘤治疗手段｡化疗药物会引起诸多不良反应,其中骨髓抑制较为常见,其表现为白细胞､血小板和血红蛋白等数量减少｡研究发现,化疗药物能杀灭肿瘤细胞,但也可损伤血小板[9]｡CIT是抗肿瘤药物化疗期常见的一种不良反应,其病因包括血小板生成不足或分布异常等,严重时危及患者生命｡目前,临床上常采用rhIL-11和rhTPO等药物治疗CIT｡rhIL-11虽然可以减轻化疗后PLT下降的程度,减少血小板输注的次数,但长时间使用会影响患者的治疗依从性,停药后易复发且存在副作用等问题[10],因此研究更有效的治疗方案具有重要意义｡

癌症患者的CIT发生率､严重程度和持续时间各不相同,取决于癌症类型､抗癌治疗､骨髓受累情况和合并症｡治疗严重的化疗所致CIT的主要方法是输注血小板｡虽然预防性血小板输注可以降低出血发生率,但仍存在多项未满足的需求,例如高残留出血发生率和抗癌治疗剂量减少/延迟[11]｡近年来,促血小板生成素类药物在化疗后CIT的临床治疗中广泛使用,rhTPO､TPO-RA是临床常用的促血小板生长因子药物｡研究发现,与rhIL-11相比,rhTPO治疗恶性肿瘤化疗相关性CIT效果更优,不良反应更少[12]｡rhTPO是由中国仓鼠卵巢细胞产生,经生物工程技术纯化的全长糖基化TPO重组蛋白,其氨基酸序列与内源性TPO完全相同｡rhTPO对难治性/复发性原发性免疫性CIT有效､安全[13]｡rhTPO特异性作用于巨核细胞的造血调节因子,促进巨核细胞形成的各个阶段｡该药物已被我国批准用于治疗一线治疗无效的慢性免疫或化疗相关性CIT患者,目前尚未报道严重的不良反应[14]｡艾曲泊帕是临床上治疗CIT的二线药物,能提高机体内血小板数量｡海曲泊帕与艾曲泊帕为同种作用机制的药物,李蒲和胡锦芳[15]研究发现,艾曲泊帕乙醇胺片联合rhTPO治疗CIT患者的临床效果显著｡海曲泊帕乙醇胺片是我国研发的小分子非肽类TPO-RA,是在艾曲泊帕基础上进行结构优化所得,可选择性地结合于TPO-R跨膜区,激活其依赖的信号传导及转录激活蛋白和丝裂原活化蛋白激酶信号通路,刺激细胞增殖分化,进而生成血小板,升高血小板水平｡研究发现,海曲泊帕乙醇胺片对抗肿瘤治疗后CIT患者效果显著,能增加其血小板数量,安全性较好[16]｡本研究探究海曲泊帕乙醇胺片对乳腺癌术后化疗所致CIT的疗效｡本研究结果显示,治疗后,联合组总有效

本研究结果显示,治疗后,联合组总有效率为91.7%,显著高于rhTPO组的75.0%,说明在rhTPO基础上联合海曲泊帕乙醇胺片治疗乳腺癌术后化疗所致CIT,可以提高疗效｡本研究中,2组患者治疗后的PDW､MPV均较治疗前显著降低,联合组低于rhTPO组,PCT升高,联合组高于rhTPO组｡说明海曲泊帕乙醇胺片对CIT治疗效果较好,能够显著改善患者的血小板参数｡分析原因可能是海曲泊帕乙醇胺片属于新一代促血小板生成剂,为小分子非肽类促血小板生成素受体激动剂｡它是我国自主研发的新型第2代小分子非肽类口服TPO-RA,可通过选择性结合TPO受体跨膜区,激活其介导的酶和多种信号转导通路,促进细胞增殖分化和前血小板生成,进而增加血小板数量｡TPO､IL-6､TNF-α是参与造血调控的因子｡TPO是一种促血小板生成相关的内源性生长因子,可通过与其受体结合,调节巨核细胞的增殖和分化[17]｡本研究中,2组患者治疗后IL-6､TPO和TNF-α较治疗前均显著降低,且联合组显著低于rhTPO组｡说明在rhTPO基础上联合海曲泊帕乙醇胺片治疗乳腺癌术后化疗所致CIT,可以降低患者的血清IL-6､TPO和TNF-α水平｡本研究中,治疗第3､7､14天,2组患者的PLT显著增加,联合组显著高于rhTPO组｡说明在rhTPO基础上联合海曲泊帕乙醇胺片治疗乳腺癌术后化疗所致CIT,可以提高患者的血小板水平｡本研究中,2组患者治疗后的CD+3､CD+4水平和CD+4/CD+8比值显著提高,且联合组高于rhTPO组｡说明采用海曲泊帕乙醇胺片治疗乳腺癌术后化疗所致CIT,能够提高患者的免疫功能｡海曲泊帕乙醇胺片不仅具有促血小板升高的作用,还可调节患者机体的免疫功能｡本研究中,2组患者的不良反应发生率差异无统计学意义,提示应用海曲泊帕乙醇胺片治疗CIT安全性较高,与Mei等[18]研究结果一致｡

综上所述,海曲泊帕乙醇胺片治疗乳腺癌术后化疗所致CIT,可以提高临床疗效,降低患者的血清IL-6､TPO和TNF-α水平,提高PLT和免疫能力,具有较高的安全性｡但本研究样本量较小,缺乏两种药物之间作用机制的研究,后续需进一步完善以提高试验的科学性和可靠性｡

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