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克罗米芬在诱导排卵中的应用进展

2021-05-12 63 上传者：管理员

摘要：克罗米芬(CC)是临床一线口服促排卵药物,具有排卵率高、价格低廉、使用方便、副作用小等优点,临床应用广泛现将CC在诱导排卵中的应用综述如下:(1)CC常规刺激无反应者,阶梯方案是一种有效且疗程更短的替代方案;(2)CC联合雌激素可增加子宫内膜厚度,但是否改善妊娠结局存在争议;(3)CC联合二甲双胍可改善排卵,但是否改善妊娠结局可能与体重指数有关;(4)CC联合抗氧化剂似乎有利益妊娠;(5)在卵巢刺激周期添加小剂量CC,可减少促性腺激素的用量,降低卵巢过度刺激的风险及治疗费用;(6)对CC微刺激后子宫内膜偏薄者,胚胎冷冻移植成功率似乎高于鲜胚移植。

关键词：
临床应用
克罗米芬
生殖遗传
诱导排卵
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克罗米芬（CC）是人工合成的雌激素衍生物，对雌激素有弱的激动和强的拮抗双重作用，可间接诱导排卵。克罗米芬具有排卵率高、价格低廉、使用方便、副作用少等优点，逐渐成为卵巢微刺激方案的一线口服用药，主要用于排卵障碍性不孕、不明原因不孕以及体外受精-胚胎移植（IVF）卵巢微刺激应用[1,2]。但由于CC抗雌激素作用，在诱导排卵周期对子宫内膜和宫颈黏液存在负面效应，出现高促排卵率、低妊娠率现象，研究者正在不断优化诱导排卵方案。现将CC在诱导排卵中的应用综述如下。

一、单独用药

在月经第2～5天开始连服CC5d，起始剂量为50mg/d，若本周期无排卵，则在随后周期以50mg的剂量依次增加，直至诱导排卵。若增加至150mg/d仍无排卵，则为CC抵抗。研究报道，CC排卵率可达60%～85%，但妊娠率却仅30%～50%，这可能是其对子宫内膜厚度及血流灌注的负面影响降低了内膜容受性[3,4]对CC抵抗者，阶梯性促排卵可能是一种有效的方案。在月经第2～5d开始连服CC5d后无反应者，继服5d，仍无反应者，继服5d，仍无反应者在随后周期以50mg剂量逐渐加量，按以上方法重复刺激。Agrawal等[5]认为阶梯方案与常规方案排卵率和妊娠率相似，但治疗时间更短。阶梯方案避免了月经期出血或孕激素撤退出血的过程，明显缩短促排卵时间，能更快找到有效的排卵剂量。

二、联合用药

1.雌激素：

CC促排卵期间添加雌激素似乎可减少对子宫内膜的负面影响。Satirapod等[6]在月经第10～14天每日添加6mg戊酸雌二醇，发现其可显著改善子宫内膜厚度且不影响内膜形态和成熟卵泡数量及大小，CC促排卵后子宫内膜厚度<8mm者，在接受戊酸雌二醇治疗后内膜显著增加[（10.48±0.43)mmvs(7.4±0.25)mm,P<0.0001]，而内膜厚度>8mm者接受戊酸雌二醇治疗后内膜厚度变化不大[（10.97±1.76)mmvs(10.13±1.34)mm,P=0.118]，但此研究未观察妊娠情况。Cetinkaya等[7]认为添加雌激素可改善内膜厚度，但对妊娠率无显著改善。子宫内膜厚度、类型、血流可反映内膜容受性，目前针对雌激素的研究集中在改善内膜厚度上，仅改善内膜厚度似乎不能准确反映内膜容受性，这似乎是添加雌激素能否改善妊娠结局这一争议的原因。

2.二甲双胍：

胰岛素抵抗是多囊卵巢综合征（PCOS）表现之一，二甲双胍属于胰岛素增敏剂，常用于胰岛素抵抗的治疗。Sharpe等[8]的荟萃分析得出，CC联合二甲双胍可增加妊娠率，但活产率无显著差异，且消化道副作用风险增加。Morley等[9]得出相似的结论，并进一步根据肥胖状况进行亚组分析，发现肥胖（BMI≥30)PCOS者服用二甲双胍临床妊娠率、排卵率、出生率均低于单用CC，而非肥胖者（BMI<30）临床妊娠率高于CC组。体重指数、腰臀比、基础窦卵泡个数、高雄激素血症等是CC抵抗的高危因素[10]，在使用CC促排卵期间，应根据个体情况进行评估，针对非肥胖者，添加二甲双胍可改善排卵率及妊娠率。

3.抗氧化剂：

卵母细胞发育需要良好的线粒体功能，线粒体对缺氧及其敏感，当体内氧化剂的产生超过抗氧化能力时产生氧化应激，可诱导颗粒细胞凋亡，损害卵母细胞质量。CC可引起机体产生氧化应激，而抗氧化剂可通过限制氧化应激、改善线粒体功能，提高卵母细胞质量[11,12]。ElSharkwy认为，CC联合NAC和CC联合左旋肉碱均可改善排卵率、妊娠率，两方案无差异，但在改善胰岛素抵抗方面联合NAC更有优势，改善体内脂质分布方面联合左旋肉碱更有优势[13]。在CC促排卵期间，联合抗氧化剂似乎能改善促排卵结局。

4.促性腺激素：

促性腺激素（Gn）是CC抵抗的二线用药，但其成本较高、采用注射给药，具有卵巢过度刺激和多胎妊娠的风险，因此减少Gn的用量是强烈推荐的，Gn联合CC用药似乎可达到这一目的。Abdelazim等[14]研究提示，联合CC组的HMG用量显著低于单用HMG组[（295.2±75.5)vs(625.3±65.0),P<0.05]，妊娠率显著高于单用HMG组（26.7%vs6.7%,P<0.05）。一项针对卵巢低反应妇女的系统评价得出，CC可减少FSH的用量，降低卵母细胞总数，降低卵巢过度刺激的风险，但临床妊娠率与活产率似乎无显著改变[15]。在Gn进行卵巢刺激时添加小剂量CC，虽然对妊娠结局尚有争议，但联合用药可减少Gn的用量，降低治疗费用，降低卵巢过度刺激风险。

三、IVF周期应用

1.微刺激方案：

在IVF常规超促排卵周期添加小剂量CC可降低治疗费用及刺激过程中的不适感，且不影响妊娠结局。在接受长方案促排卵失败时，下周期添加小剂量CC可减少Gn用量，获得更多卵母细胞数量，临床妊娠率更高[16]。在卵巢低反应中采用微刺激方案亦可获得不错的疗效，Labarta等[17]认为CC联合Gn可作为卵巢低反应的一线药物。但CC的抗雌激素效应影响子宫内膜的发育，一项荟萃分析得出添加CC可能会增加周期取消率[18],CC对子宫内膜的不利影响随着移植当日子宫内膜厚度的增加而降低，当子宫内膜厚度达到9mm时，新鲜胚胎移植的临床妊娠率接近常规的卵巢刺激方案[19]。Reed等[20]认为，胚胎冷冻后再移植，子宫内膜厚度较冷冻前显著增加[（10.3±1.8)mmvs(7.95±2.1)mm,P<0.0001]，移植成功率更高。胚胎冷冻移植可有效避免CC微刺激对子宫内膜厚度的不利影响，冷冻时间可根据内膜厚度恢复的情况决定。

2.高孕激素促排卵方案（PPOS):

早发性LH峰形成是促排卵后移植失败的主要原因之一，卵泡早期使用孕激素可阻断早发性LH峰的形成，即PPOS方案。Liu等[21]评估了IVF/ICSI周期使用CC在醋酸甲羟孕酮联合HMG进行卵巢刺激中的作用，得出联合CC治疗组对垂体的抑制作用显著低于未使用CC组，Gn用量显著低于未使用CC组，两组获得的卵母细胞数量、活胚数、妊娠结局无差异。Ye等[22]将此对照试验用于PCOS患者，得出类似的结论。因此，CC在不影响妊娠结局的前提下，可有效缓解PPOS方案中对垂体的抑制作用，减少Gn用量，降低费用。

CC作为重要的口服促排卵药，为不孕症妇女带来诸多益处，灵活、全面的掌握CC的用药方案是受益的关键。未治疗过的排卵障碍性不孕，可单用CC常规方案或CC阶梯方案，CC抵抗者考虑阶梯方案或联合用药，且小剂量CC在人工授精和IVF卵巢刺激周期发挥着重要作用，即可减少Gn的用量，又能缩短治疗周期，降低治疗费用，一定程度上可降低卵巢过度刺激的风险。但CC对子宫内膜的负面影响也需要引起重视，联合用药或考虑冻胚移植都是可行的方案。

韩倩,鲍美如,张永嘉,辛明蔚,武颖.克罗米芬在诱导排卵中的应用进展[J].中国妇产科临床杂志,2021,22(03):330-332.