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探讨中医药治疗2型糖尿病研究进展

2021-05-15 110 上传者：管理员

摘要：全身低度慢性炎症在胰岛素抵抗的发生和发展中至关重要，2型糖尿病患者处于一种慢性低度炎症的状态中。以肠道菌群、肠道慢性炎症包括两者之间的联系和作用及其在2型糖尿病病程中所产生的影响为切入点，总结以改善肠道菌群和（或）抑制肠道慢性炎症为调治靶点的2型糖尿病中医药疗法，探讨肠道慢性炎症机制与中医药作用机理之间的联系，为深入研究中西医结合治病思路和用药手段提供思路。

关键词：
代谢性疾病
糖尿病
肠道炎症
肠道菌群
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近年来研究表明，肠道菌群紊乱与代谢性疾病如肥胖、2型糖尿病的发生及发展密切相关。肠道菌群在维持机体正常物质能量代谢方面发挥着重要的作用。生理条件下，肠道微生物菌群与宿主之间达成一种二者共生的状态，发挥着维持肠道微生态平衡的功能，而肠道菌群失调则会导致物质能量代谢异常，引发胃肠疾患以及以2型糖尿病为典型的代谢性疾病。笔者基于肠道慢性炎症机制探讨中医药防治2型糖尿病的机制如下。

1、T2DM患者肠道菌群与肠道慢性炎症

人类肠道菌群是寄居在人体肠道内的复杂微生物群体，由种类多样的细菌所组成，主要分为以革兰氏阳性菌为主的厚壁菌门和以革兰氏阴性菌为主的拟杆菌门[1]。2型糖尿病患者的肠道菌群中大肠埃希菌、拟杆菌门等条件致病菌的水平比例比健康人略高，而厚壁菌门的比例相对有所降低，且双歧杆菌等益生菌的含量也有明显减少[2]。这些共生菌代谢产物中的丁酸盐可通过弱化组蛋白脱乙酰作用而显著降低人类肠道上皮细胞中与免疫反应相关的因子包括NF-κB、TNF-α、IFN-γ、TLR2等在内的基因表达，如果丁盐酸含量减少则会引起肠道黏液分泌匮乏，从而导致肠道上皮细胞通透性增加，诱发肠道炎症，引起IR[3]。在2型糖尿病患者的肠道内存在的产生丁酸盐的细菌丰度相对降低、而含脂多糖（LPS）的革兰氏阴性（G-）菌增多的情况[4]。脂多糖作为广泛存在于G-菌表面的代谢产物，可通过结合CD14/Toll样受体4(Tolllikereceptor4,TLR4）而激活其下游核转录因子κB(NF-κB）信号通路，对相关基因的表达发挥影响作用，并介导脂多糖引起的细胞因子的产生和趋化因子作用下的急性炎症细胞的集聚等一系列先天性免疫反应[5]。脂多糖的含量增高能够引发代谢性内毒素血症，刺激机体产生持续性、低水平的慢性炎症，而持续性、低水平的慢性炎症反应与T2DM患者的胰岛素抵抗、肠道通透性增加密切相关[6]。另有研究指出，在高脂饮食和肠道微生物的相互作用下，会产生以CD1d依赖性方式诱导肠道慢性炎症的恶唑类物质[2]。动物研究结果表明，经过抗生素治疗可以降低肠道内拟杆菌门、厚壁菌门细菌的比例和血液中LPS的水平，最终改善T2DM病患胰岛素敏感性[7]。由此可见，肠道菌群失调与肠道慢性炎症之间联系密切，而脂多糖、Toll样受体等是介导慢性炎症反应过程中的关键环节。

2、肠道炎症参与T2DM发生发展的潜在机制

2.1肠道通透性增加：

由于肠道发生炎症的前期炎性反应因子，如干扰素-γ所引起的炎症反应是直接引起胃肠道屏障机制功能紊乱的重要原因，它可以利用NK-κB途径减弱与肠道上皮细胞之间紧密联系的蛋白质的表达，从而引起肠道通透性发生改变[8]。研究表明，在肠上皮细胞培养体系中，白介素-1(IL-1）大大减少了紧密连接蛋白Occludin的表达能力水平，而白介素-6(IL-6）则可能会引起相关的紧密连接蛋白ZO-1在胞浆的异常定位、肌动蛋白结构重建和收缩强度的增大，由此也就增加了肠上皮细胞的透过率，此外白介素IL-2、4、8等也具有类似的效应[9]。在慢性肠炎高发的状态下，肠道通透性愈加增强，肠道菌群产物脂多糖便会进入血液或组织，进而引起体内脂多糖水平显著增加，这一病理过程在胰岛素抵抗的形成中起着关键作用。

2.2肠道激素的影响作用：

分布于人类肠道内的内分泌细胞群丰富庞大，它们所分泌出来的各种激素在调节肠道的生理机制、营养物质的摄入、血糖、体重和食欲等多个方面起着很大的促进作用（Palazzo等2007）。研究结果显示，在用三硝基苯磺酸刺激诱导而成的肠炎大鼠实验中，慢性肠炎大鼠在经过抗炎治疗后，引起表达胃泌酸调节素、生长抑素、5-羟色胺的内分泌细胞数量明显减少，而表达胰多肽（PP）、PYY、噬铬粒蛋白A的肠道内分泌细胞的密度明显增加，且可以使这些内分泌细胞的数量逆转到对照组的水平[10]。体外研究显示，慢性展露于人肠道L细胞系（GLUTag细胞和NCI-H716）的TNF-α，可以直接破坏由L细胞系负责分泌的胰高血糖素样肽-1和胰高血糖素样肽-2(GLP-1和GLP-2)[11]，而进行抗TNF-α治疗后发现，体外培养的肠系组织GLP-1分泌量减少的现象已经得到了抑制[12]。以上这些激素的生理病理作用参与了胰岛素抵抗和血糖的调控过程，与2型糖尿病的病理过程息息相关。

2.3肠神经反应性降低：

在高脂饮食的状态下，由肠道内释放的一种认为可直接作用于胃迷走神经的CCKA受体的激素胆囊收缩素（CCK），通过脑干-下丘脑信号发射传导途径，产生一种饱腹感及停止摄食行为[13]。CCK也可以诱导肠壁内迷走神经元（VAN）活性增加，通过大脑中枢CCK/CCK1R途径介导饱腹感[14]。有研究结果显示，肠道出现轻度炎症反应状态的人可以有效减弱肠壁内迷走神经元及其通路的敏感度。可见，肠神经反应也是肠道炎症参与T2DM发生过程中的影响因素之一。

3、中医药抑制肠道炎症的应用

从肠道炎症发生的免疫学机制来看，中医药可通过调节肠道菌群、抑制上皮细胞凋亡、加强肠道屏障功能、抑制促炎因子及相关通路的表达等作用途径来抑制肠道炎症，归纳见表1。

表1中药抑制肠道炎症作用途径

4、中医药通过肠道免疫-慢性炎症调节IR

肠黏膜、肠道上皮细胞、固有淋巴细胞、中性粒细胞、巨噬细胞等在肠道免疫系统中扮演着重要的角色。肠道天然免疫系统与适应性免疫系统以及肠道菌群共同影响着肠道炎症和进一步IR的发生。现代中医药研究通过肠道免疫-慢性炎症这条主线来探索用于调节IR的中医药作用的发挥，相关研究见表2。

表2中药调节IR作用机理

5、结语

综上所述，肠道菌群与肠道慢性炎症在2型糖尿病的发生发展中影响重大，在作为防治以2型糖尿病为代表的代谢性疾病的新靶点时而得到关注，对于肠道慢性炎症参与2型糖尿病的发病机制尚待完善，而将中医药治疗机理与之相对应引入其中发挥作用以指导临床的探索也需深入扩展和取得有效临床验证。相信随着对中医药应用于防治2型糖尿病的不懈研究，中医理论会得到进一步的完善，而中医药指导临床也会更加系统化，以期达到方证统一，方药秒合。

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文章来源：马佳佳,李长辉.基于肠道慢性炎症机制探讨中医药治疗2型糖尿病研究进展[J].山西中医,2021,37(05):57-60.