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骨保护素与冠心病合并糖尿病患者冠状动脉支架内再狭窄的关系

2022-01-07 70 上传者：管理员

摘要：目的探讨血清骨保护素(OPG)与冠心病合并糖尿病患者冠状动脉介入术后支架内再狭窄(ISR)的关系。方法在行经皮冠状动脉介入治疗并于约1年后行冠状动脉造影复查的1652例糖尿病患者中,135例为ISR患者(ISR组),从其余患者中随机选取85例无ISR的冠心病合并糖尿病患者作为对照(无ISR组)。检测血清OPG水平及生物化学指标,并收集患者的临床资料。通过多变量Logistic回归分析发生ISR的独立危险因素。结果ISR组血清OPG水平显著高于无ISR组(P<0.001)。与无ISR组相比,ISR组患者的吸烟发生率更高,血清肌酐、总胆固醇、高敏C反应蛋白、低密度脂蛋白胆固醇水平更高,冠状动脉病变更严重,累及的血管更多,肾小球滤过率更低,使用降糖药物治疗患者更少,支架直径更小(P均<0.05)。将血清OPG水平按三分位数分组,在校正了可能的混杂因素后,多变量Logistic回归分析显示血清OPG高水平组发生ISR的风险是低水平组的5.349倍(OR=5.349,95%CI为2.049～13.967,P=0.001),中水平组发生ISR的风险是低水平组的2.711倍(OR=2.711,95%CI为1.095～6.710,P=0.031)。结论冠心病合并糖尿病患者的血清OPG水平与ISR的发生相关,是ISR的独立危险因素。

关键词：
介入治疗
冠心病
支架内再狭窄
糖尿病
骨保护素
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经皮冠状动脉介入治疗(PCI)开创了治疗冠状动脉疾病的新时代。但是，PCI术后可发生支架内再狭窄(ISR)[1,2]。尽管与裸金属支架相比，药物洗脱支架(DES)植入显著降低了ISR的临床发生率，但ISR仍占病例的3%～20%,主要取决于患者的病变特征、危险因素(特别是合并糖尿病)和植入DES的类型[3,4]。

骨保护素(OPG)是一种可溶性分泌蛋白，为核因子κB受体活化因子配体(RANKL)受体激活剂的诱饵受体，从而干扰RANKL及其细胞表面受体核因子κB受体活化因子(RANK)的相互作用[5]。OPG/RANKL/RANK系统最初被确定为骨代谢的调节因子。最近，OPG还与多种心血管疾病有关，包括动脉粥样硬化和斑块不稳定、心力衰竭、肺动脉高压以及血管钙化[6,7,8]。重组OPG可改善主动脉血管平滑肌细胞(VSMC)的存活率以及增强其增殖能力[9,10],并增强肺动脉平滑肌细胞的迁移和增殖能力[11]。临床研究表明，循环中的OPG水平升高与动脉粥样硬化的患病率和严重性增加以及梗死后心力衰竭的发展有关[12,13]。然而，目前冠心病患者特别是合并糖尿病人群血清OPG与PCI后ISR的关系仍不清楚，本研究通过检测糖尿病ISR患者血清OPG水平，评估血清OPG水平与糖尿病患者ISR发生的相关性。

1、资料和方法

1.1 研究对象

于2010年1月—2015年7月在上海交通大学医学院附属瑞金医院行PCI并在约1年后行冠状动脉造影复查的1652例糖尿病患者中，排除肿瘤、慢性心力衰竭(射血分数<45%)、先天性心脏病、急性心力衰竭、合并瓣膜疾病或心肌病患者，其中135例患者诊断为ISR,设为ISR组，从剩余患者中随机入选85例性别和年龄相匹配的冠心病合并糖尿病患者作为无ISR组。ISR的诊断标准为冠状动脉造影复查时，支架节段、支架近端及远端5mm内血管内径再次狭窄>50%。

1.2 方法

经过夜禁食后，在冠状动脉造影之前收集所有患者的血标本。在Hitachi912分析仪上检测血糖、血尿素氮、肌酐、尿酸、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇(lowdensitylipoproteincholesterol,LDLC)、高密度脂蛋白胆固醇(highdensitylipoproteincholesterol,HDLC)、脂蛋白(a)、载脂蛋白A、载脂蛋白B和甘油三酯(罗氏诊断公司，Mannheim,德国)。糖化血红蛋白(glycosylatedhemoglobin,HbA1c)浓度通过使用离子交换高效液相色谱仪和Bio-Rad变异血红蛋白检测系统(Bio-RadLaboratories,Hercules,CA,USA)进行检测。为了检测血清OPG,收集血标本，以1500g离心15min,然后取上清并等分置于-80℃冰箱中冻存。使用ELISA试剂盒(目录号DY805,R&DSystems,明尼苏达州，美国)测定血清OPG水平。

1.3 统计学分析

采用SPSS19.0统计软件进行统计学分析。计量资料以x¯±s表示，组间比较采用方差分析，并以Bonferroni校正进行评估。计数资料以例数和百分率表示，组间比较采用卡方检验。拟合正态分布使用t检验进行评估，双向P值<0.05被认为差异具有统计学意义，并使用95%置信区间。多因素Logistic回归分析ISR的危险因素。以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 临床基线资料比较

与无ISR组相比，ISR组患者的吸烟发生率更高，血清肌酐、总胆固醇、高敏C反应蛋白(highsensitivityC-reactiveprotein,hs-CRP)、LDLC及OPG水平更高，使用降糖药物治疗者更少，冠状动脉病变更严重，累及血管更多，肾小球滤过率(glomerularfiltrationrate,GFR)、血清HDLC水平更低，支架直径更小(P均<0.05)。两组在性别、年龄、体质指数、血压、高脂血症、心肌梗死、高血压发生率、HbA1c、空腹血糖、甘油三酯、左心室射血分数(LVEF)、使用双重抗血小板治疗及他汀类药物治疗、使用β受体阻滞剂治疗、使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素受体拮抗剂(ARB)治疗、PCI术前冠状动脉狭窄程度、支架置入数和支架长度方面差异均无统计学意义(P均>0.05;表1)。

2.2 Logistic回归分析

OPG水平按三分位数分组，在校正了性别、年龄、体质指数、冠心病危险因素、生物化学指标、GFR、LVEF、药物治疗、冠状动脉病变严重程度、冠状动脉病变特点、支架直径、支架长度等可能的混杂因素后，血清OPG高水平组发生ISR的风险是低水平组的5.349倍(95%CI为2.049～13.967,P=0.001),中水平组发生ISR的风险是低水平组的2.711倍(95%CI为1.095～6.710,P=0.031),说明OPG是ISR的独立危险因素，血清OPG水平与ISR的发生相关。低GFR、hs-CRP、未使用糖尿病类药物治疗、B2/C型病变、慢性完全闭塞病变和较小的支架直径也是ISR的独立危险因素(表2)。

3、讨论

OPG作为可溶性蛋白肿瘤坏死因子受体家族的一员，其最早在骨代谢领域进行研究，发现其可以阻止破骨细胞分化进而促进骨骼形成来预防骨质疏松。近年来的研究发现，OPG在内分泌代谢、肿瘤、心血管、免疫炎症领域均发挥重要的作用[14,15,16]。特别是在心血管以及免疫炎症领域，血清OPG水平升高被发现与冠状动脉钙化、血管硬化及冠状动脉粥样斑块的不稳定有关[17,18,19]。研究表明，冠状动脉病变患者的血清OPG水平明显升高，揭示OPG在冠状动脉粥样硬化的发生发展中发挥重要作用，同时也发现OPG水平升高与冠心病的严重程度独立相关[20,21]。在心血管疾病的病理状态下，血管处于炎症浸润状态，OPG表达水平在心血管疾病中升高，提示OPG在血管重塑性疾病中发挥重要作用。PCI术过程中导丝对血管造成损伤，引起血管中膜层平滑肌细胞向血管内膜迁移是PCI术后发生ISR的主要原因。研究表明，血管组织特别是中膜层平滑肌细胞OPG表达异常丰富[22,23]。

研究表明糖尿病患者容易发生动脉粥样硬化，从而引起主要不良心血管事件[24]。糖尿病作为PCI术后发生ISR最重要的危险因素之一，有研究表明2型糖尿病患者血浆OPG表达水平升高，并且与动脉僵硬度、炎症反应等有关，从而参与血管重塑的病理生理过程[25]。也有研究发现血清OPG水平升高可以显著增加糖尿病患者心血管死亡率[19]。本研究纳入的冠心病合并糖尿病患者中，ISR组血清OPG水平显著高于无ISR组，即OPG水平与ISR的发生相关。因此推断OPG是ISR的独立危险因素。然而，血浆OPG水平高低与血糖以及HbA1c是否有相关性以及什么样的的相关性尚不明确，需要进一步深化分析与研究，为临床提供更多依据。

OPG与ISR是否有直接因果关系，其对ISR发生的作用途径和机制尚不清楚。在经典的骨代谢研究中，OPG主要通过OPG/RANKL/RANK系统发挥作用。研究发现OPG以不依赖TRAIL的方式促进各种癌细胞和内皮细胞增殖[22,23]。这些研究结果扩展了OPG的功能意义，使其超出了作为核因子κB配体和TRAIL诱饵受体的受体激活因子的作用，并暗示它可能与整合素或脂肪酸合酶相互作用。支架置入对血管造成损伤，数小时内细胞因子及中性粒细胞聚集产生炎症反应，促进VSMC表型由收缩表型向分泌表型转化，从而使VSMC增殖迁移[26]。OPG作为可溶性蛋白肿瘤坏死因子受体家族的一员，在免疫炎症领域中发挥比较重要的作用，在血管损伤后产生炎症反应，参与血管重塑过程。研究表明，OPG可促进肺动脉平滑肌细胞的增殖和迁移导致肺动脉高压的发生，也可以通过促进微血管内皮细胞的迁移和增殖来调控血管新生[6,27]。上述OPG诱导的生物学效应由整合素受体αvβ3和αvβ5诱导的下游ERK激酶激活介导[23]。因此，推测OPG可能通过整合素受体αvβ3激活平滑肌细胞迁移和增殖来促进ISR的发生，但是，需要进一步的研究来探讨OPG是通过何种途径发挥作用，以及OPG对ISR的作用途径是否与经典通路不同。

本研究尚存在一些不足之处，首先，本研究受到相对较小的样本量及其采用横截面设计的限制，从而只能表明冠心病合并糖尿病患者OPG与ISR的相关性，但不能据此进行风险预测；其次，仅在85例年龄和性别匹配的非ISR患者中检测了血清OPG水平，而并非在该队列中对所有非ISR患者进行血清OPG检测，因此无法排除在非ISR患者血清OPG检测过程中存在选择偏倚的可能性；再次，本研究未进行基础实验探讨OPG对疾病发生的确切机制。后续还需要进一步采取大规模前瞻性研究来证实OPG与疾病的相关性及对疾病风险的预测价值。

参考文献:

[24谭艳,夏萃,李祯,等.病程1年内2型糖尿病患者亚临床动脉粥样硬化的患病特征及影响因素分析[U].中国动脉硬化杂志,2020,28(8),668-672

[25]贺文达,陈志维,谢友良,等.牛蒡子总木脂素和淫羊藿总黄酮配伍对2型糖尿病大鼠骨质疏松的保护作用[J].广东药科大学学报,2018,34(6)77-81.

[26]张承圣,谢锐,文飞.下肢动脉粥样硬化闭塞支架术后再狭窄研究进展[J].中国动脉硬化杂志,2018,26(5):525-530.

文章来源：何玉虎,邹普,陈昊,周胜华.骨保护素与冠心病合并糖尿病患者冠状动脉支架内再狭窄的关系[J].中国动脉硬化杂志,2022,30(02):100-104.