摘要:糖尿病足溃疡(DFU)是DM慢性并发症之一,需有效治疗手段促进创面愈合,减少不良事件发生。DFU患者因创面组织血管生成受损、炎症反应异常、成纤维细胞及角质形成细胞的迁移增殖改变等,严重影响创面愈合。miRNA在生物体内表达高度保守稳定,是调节多种生物学过程的核心因子,可靶向调控影响DFU愈合的多种基因及信号转导分子表达。通过多种治疗方式调节相应miRNA表达,可能成为促进DFU愈合的有效治疗方法。
一、miRNA与糖尿病足溃疡
糖尿病足溃疡(DFU)是DM对踝关节远端皮肤和深层组织破坏,常合并感染和/或下肢不同程度动脉闭塞症,严重时可累及肌肉和骨组织[1]。2016年全球DM相关下肢并发症患者约为1.310亿,DFU患者1860万,680万患者截肢,DFU发病率较1990年显著增加[2]。全球每年DFU复发率约为22.1%[3]。DFU严重影响患者生活质量,是造成社会沉重负担的重大公共卫生问题。DFU愈合受多因素影响,其机制主要涉及高血糖导致的血管生成受损、炎症反应异常、成纤维细胞及角质形成细胞迁移增殖改变等。
miRNA是内源性单链非编码RNA,存在于动植物、绿藻和病毒等,在转录后的基因调控中起重要作用[4]。miR‐NA与细胞内协同因子结合形成蛋白质‐RNA复合物,并与同源miRNA目标位点序列特异性识别,从而调控基因表达[5]。miRNA广泛影响细胞增殖、分裂、分化、凋亡、代谢、组织发育、蛋白质分泌及病毒感染[6],是调控真核生物基因家族的重要成员。miRNA在多种疾病发生中起调节作用,可作为生物标志物提示疾病发生发展,在疾病诊断、监测、治疗及预后中发挥重要作用。DFU患者短期内创面愈合不明显,以miRNA调控其愈合机制为治疗靶点,可通过药物、长链非编码RNA(lncRNA)、外泌体、锁核酸等激活或沉默相应的miRNA,作用于多种信号通路及下游基因靶点,改变创面组织细胞生物学过程,加快DFU愈合速度,为糖尿病足(DF)患者提供新的治疗方法。
二、miRNA在影响DFU愈合不同阶段中的调控作用
1. 血管生成受损:
血管生成可为细胞迁移、增殖及肉芽组织产生提供充足营养,有利于修复受损组织。DFU患者由于长期高糖导致多种生长因子缺乏、内皮祖细胞(EPCs)归巢受损、组织缺氧以及组织对缺氧反应性降低等,促使多种分子表达异常,如VEGF、缺氧诱导因子1α(HIF‐1α)表达降低,导致血管生成不良,创面愈合延迟。此外,由于高血糖相关“代谢记忆”现象,miRNA表达水平在高糖刺激下改变后持续存在,长期影响下游分子表达[7]。miR‐21‐5p、miR‐205‐5p、miR‐23c、miR‐155、miR‐23a、miR‐217可通过不同分子调节以促进或抑制血管生成,从而调节DFU愈合进程。
新近研究[8]表明,miRNA‐21‐5p在骨髓间充质干细胞(MSCs)外泌体内高表达,通过上调血管内皮细胞生长因子受体,激活蛋白激酶B和丝裂原活化蛋白激酶以促进血管生成,该研究在体外细胞增殖、鸡胚尿囊膜促血管生成试验和DF大鼠模型中,验证miRNA‐21‐5p促血管生成及伤口闭合作用,提示miRNA‐21‐5p可作为MSCs外泌体生物标志物,有潜在治疗DF的作用,可避免MSCs移植治疗带来的潜在肿瘤发生风险。此外,肺腺癌转移相关转录物1(MALAT1)作为LncRNA,竞争性抑制人转基因MSCs中miR‐205‐5p表达,促进其分泌VEGF,通过增强VEGF介导血管生成,增加MSCs对DF的治疗作用[9‐10]。DF小鼠模型中,MALAT1过表达MSCs对DF的治疗效果,优于移植反义miR‐205‐5p的MSCs及对照MSCs[10],提示lncRNA抑制miRNA表达可能获得更好的治疗效果。创伤部位EPC招募依赖于基质细胞衍生因子1α(SDF‐1α)上调。T2DM、DFU患者循环和组织活检中,SDF‐1α均显著降低,miR‐23c表达增加,且SDF‐1α与miR‐23c呈负相关[11]。抑制miR‐23c可能是治疗DFU的新靶点。Sonichedgehog可促进EPCs扩散、迁移和VEGF产生,patched1(PTCH1)激活SHH功能[12]。
miR‐155在DFU患者EPCs中过表达,通过下调PTCH1,降低EPCs功能[12]。miR‐23a可靶向抑制干扰素调节因子1(IRF‐1)表达,人参皂苷Rg1可抑制miR‐23a表达,增加IRF‐1表达,从而通过增加诱导型一氧化氮合酶生成,提高一氧化氮水平,加快DM大鼠伤口闭合速度[13]。此外,DFU、DM患者miR‐217高表达,与DM严重程度呈正相关[14]。随着DM病情进展,患者血清HIF‐1α、VEGF水平明显降低[14]。抑制miR‐217可通过上调HIF‐1α/VEGF通路表达,增加DFU大鼠溃疡处的微血管密度,减少溃疡面积[14]。抑制miR‐152‐3可上调磷酸酶基因,有效加速伤口修复;DFU患者使用蛆清创疗法(MDT)治疗,可通过上调miR‐18a/19a转录水平,靶向抑制凝血酶敏感蛋白1以促进DFU愈合;MDT还通过上调DFU患者外周血miR‐126表达以促进DFU愈合;DM小鼠切除创面中,皮内注射锁核酸修饰的miR‐92a抑制剂MRG‐110,上调血管生成因子整合素5表达,促进肉芽组织形成及血管生成,其作用较rhVEGF‐165和rhPDGFBB更显著,且未发现安全问题[15‐18]。
2. 炎症反应异常:
DM患者长期处于低度炎症状态,受损后炎症反应持续时间长,促炎因子表达增多,抗炎因子表达减少,且巨噬细胞M1/M2型转变减慢,表明创面由炎症期转至增殖期受阻;同时,长期高糖导致炎症细胞功能降低,不仅使创面更易感染,且炎症细胞分泌的各种趋化因子及生长因子产生减少,影响内皮细胞、成纤维细胞、角质形成细胞迁移及殖增,导致创面愈合困难。DM小鼠皮肤损伤中的miRNA‐497表达显著降低,提高miRNA‐497表达水平可减少促炎细胞因子表达,有效加快皮肤损伤初期和中期的闭合速度[19]。miRNA‐497调控失调与核因子κB信号通路相关[20]。DM小鼠创面愈合过程中miR‐155明显上调,成纤维生长因子7(FGF7)显著下调,局部抑制miR‐155表达,可靶向增加FGF7蛋白表达,降低过度炎症反应,增加再上皮化和重塑,创面局部使用miR‐155抑制剂可显著改善伤口[21]。另外,DFU患者miR‐132表达显著降低[22]。db/db小鼠伤口局部补充miR‐132,可使炎症减少,伤口边缘角质形成细胞增殖增多,促进伤口修复炎症期转至增殖期,有效加速伤口愈合[22]。
3. 成纤维细胞和角质形成细胞迁移、增殖及分化改变:
DFU愈合涉及各种细胞活动,包括皮肤成纤维细胞和表皮角质形成细胞迁移、增殖和分化。上皮细胞到间充质过渡(EMT)是伤口愈合的关键过程,有利于各类细胞迁移。同时,在增殖重塑过程中,成纤维细胞可增殖形成肉芽组织,经胶原重构转化为瘢痕组织;表皮角质形成细胞增殖可促进再上皮化。此外,DFU患者伤口基质金属蛋白酶(MMPs)及金属蛋白酶组织抑制因子1表达异常,导致ECM降解增多,胶原合成受阻,伤口愈合延迟。故通过激活EMT、促进成纤维细胞和角质细胞迁移及增殖、抑制MMPs表达等可促进DFU愈合。DFU大鼠组织miR‐203上调,其特异性敲除可激活其靶基因IL‐8和下游IL‐8/AKT途径,减轻对EMT过程的抑制以促进伤口愈合[23]。
DM患者较健康人群miRNA‐21‐3表达水平显著降低,miR‐21‐3p可直接靶向负调控软脂酰化磷蛋白Sprouty1表达,促进成纤维细胞增殖,抑制成纤维细胞凋亡,miR‐21‐3p激动剂可实现DM小鼠伤口快速愈合[24]。此外,miR‐106b‐5p可在AGEs干预后的内皮细胞小细胞外囊泡中富集,通过减少成纤维细胞外调节蛋白激酶1/2表达,进而触发成纤维细胞自噬,减少胶原蛋白合成,延迟皮肤伤口愈合[25]。DFU患者、DM大鼠皮肤中的miR‐129、miR‐335表达显著下调,其过表达可发挥协同作用,通过转录因子抑制MMP‐9启动子活性和蛋白质表达,增加角质形成细胞迁移,恢复皮肤厚度和胶原蛋白含量[26]。同时,DM大鼠受损皮肤边缘注射miR‐129、miR‐335激动剂,愈合率明显高于对照组[26]。
三、小结
通过促进血管生成,抑制炎症反应,促进成纤维细胞及角质形成细胞迁移、增殖及分化,可加速DFU愈合。生物体内miRNA表达高度保守且稳定,可调节愈合过程中多种基因及信号转导通路表达,有利于DFU创面愈合。相同基因及信号转导通路受多种不同miRNA调控,有协同效应。通过lncRNA、外泌体、锁核酸、药物、MDT等作用细胞或动物体内,可增加或减少miRNA表达以促进DFU创面愈合。今后需进一步研究miRNA在DFU创面愈合中的具体调控通路及作用靶点。
参考文献:
[1]中华医学会糖尿病学分会,中华医学会感染病学分会,中华医学会组织修复与再生分会.中国糖尿病足防治指南(2019版).中华糖尿病杂志,2019,11.92-108.
文章来源:李茜茜,苗芳,秦洁.miRNA促进糖尿病足溃疡愈合的作用[J].中国糖尿病杂志,2022,30(03):238-240.
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