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阿帕替尼联合紫杉醇治疗HER-2阴性胃癌的临床效果

2025-05-16 49 上传者：管理员

摘要：目的观察阿帕替尼联合紫杉醇治疗人表皮生长因子受体-2（HER-2）阴性胃癌的临床效果。方法选取2021年3月—2024年3月庆阳市人民医院收治的HER-2阴性胃癌患者100例，以随机数字表法分为观察组和对照组各50例。对照组予以紫杉醇治疗，观察组予以阿帕替尼联合紫杉醇治疗，2组均以21d为1个周期，共治疗2个周期。比较2组近期疗效，治疗前后血管内皮生长因子（VEGF）、肿瘤特异性生长因子（TSGF）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、基质金属蛋白酶-2（MMP-2）、成熟的T淋巴细胞（CD3+）、辅助性T细胞（CD4+）、细胞毒性T细胞（CD8+）、CD4+/CD8+、衍生中性粒细胞/淋巴细胞（dNLR）、乳酸脱氢酶（LDH）水平及不良反应。结果观察组客观缓解率为94.00%,高于对照组的80.00%（χ2=4.332,P=0.037）。治疗2个周期后，2组VEGF、TSGF、MMP-9、MMP-2水平均低于治疗前，且观察组低于对照组（P<0.01）;2组CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+均低于治疗前，但观察组高于对照组（P<0.01）;2组dNLR及LDH水平均低于治疗前，且观察组低于对照组（P<0.01）。观察组不良反应总发生率（24.00%）低于对照组（44.00%）(χ2=4.456,P=0.035)。结论阿帕替尼联合紫杉醇治疗HER-2阴性胃癌效果较好，可降低VEGF、MMP-9、MMP-2水平，抑制炎性反应，且对患者免疫系统的影响较小，不良反应少，安全性较高。

关键词：
HER-2阴性
紫杉醇
胃癌
血管内皮生长因子
衍生中性粒细胞/淋巴细胞
阿帕替尼
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胃癌是起源于胃黏膜上皮的恶性肿瘤,其发病由多种原因共同作用导致,幽门螺杆菌感染、癌前病变、遗传因素等均为导致胃癌的常见病因[1]。相关资料显示,中国大部分患者确诊时已处于中晚期,转移性胃癌患者的5年生存率仅为6%,而其中80%为人表皮生长因子受体-2(HER-2)阴性胃癌[2]。HER-2是一种重要的生长因子受体,能够促进细胞分裂和增殖,在许多肿瘤细胞生长和扩散过程中起着重要作用[3]。HER-2阴性胃癌一般指胃癌患者免疫组化检查结果为阴性,通常提示患者不适合使用抗HER-2靶向治疗,需要采用手术、化疗等传统治疗方式。紫杉醇具有良好的抗肿瘤作用[4]。阿帕替尼为靶向抗肿瘤血管生成药物,属于精准的激酶抑制剂,能抑制肿瘤血管生成,目前主要用于治疗胃癌[5]。本研究观察阿帕替尼联合紫杉醇治疗HER-2阴性胃癌的临床效果,报道如下。

1、资料与方法

1.1临床资料

选取2021年3月—2024年3月庆阳市人民医院收治的HER-2阴性胃癌患者100例,以随机数字表法分为观察组和对照组各50例。观察组男26例,女24例;年龄34~62(48.50±4.71)岁;体质指数18~24(21.43±1.29)kg/m2。对照组男27例,女23例;年龄35~61(48.47±4.76)岁;体质指数17~24(20.52±1.27)kg/m2。2组临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2纳入与排除标准

纳入标准:(1)符合《中国早期胃癌筛查及内镜诊治共识意见(2014年,长沙)》[6]中HER-2阴性胃癌诊疗标准;(2)预计生存期>3个月;(3)对本研究知情同意。排除标准:(1)存在免疫系统疾病;(2)存在其他原发恶性肿瘤;(3)对试验药物存在过敏反应。

1.3治疗方法

对照组于每周期第1天予紫杉醇注射液(辰欣药业股份有限公司生产)135mg/m2,静脉滴注3h。观察组在对照组基础上予以甲磺酸阿帕替尼片(江苏恒瑞医药股份有限公司生产)0.5g,餐后30min口服,每天1次。2组均以21d为1个周期,共治疗2个周期。

1.4观察指标与方法

(1)血管内皮生长因子(VEGF)、肿瘤特异性生长因子(TSGF)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、基质金属蛋白酶-2(MMP-2):采集2组空腹外周静脉血4ml,离心处理10min,条件:转速3000r/min、离心半径7cm,取上层清液,置于-20℃冰箱中保存,以待检测。使用全自动化学发光测定仪(江西省仁隆生物技术有限公司生产,罗氏cobase411型)对VEGF、TSGF、MMP-9、MMP-2水平进行检测。(2)免疫指标:采集2组静脉血5ml,先抗凝后行离心处理,10min后取血清。采用电泳法对乳酸脱氢酶(LDH)进行检测,采用流式细胞仪(美国BD公司,FACSCalibur)对成熟的T淋巴细胞(CD3+)、辅助性T细胞(CD4+)、细胞毒性T细胞(CD8+)、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数进行测定,计算CD4+/CD8+、衍生中性粒细胞/淋巴细胞比(dNLR)。(3)不良反应:统计并比较2组治疗期间黏膜受损、白细胞减少、肝肾功能异常、血小板减少等发生情况。

1.5近期疗效判定标准

完全缓解:肿瘤均消失,持续≥4周;部分缓解:肿瘤最长径总和缩小>30%,持续≥4周;稳定:病灶直径缩小≤30%或增大<20%;进展:肿瘤直径增大≥20%,或出现≥1个新病灶。客观缓解率=(完全缓解+部分缓解)/总例数×100%。

1.6统计学方法

应用SPSS25.0软件进行数据分析。计量资料以x■±s表示,组间比较采用t检验;计数资料以频数或率(%)表示,组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1近期疗效比较

观察组客观缓解率为94.00%,高于对照组的80.00%(χ2=4.332,P=0.037),见表1。

表1对照组与观察组近期疗效比较

2.2VEGF、TSGF、MMP-9、MMP-2水平比较

治疗前,2组VEGF、TSGF、MMP-9、MMP-2水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗2个周期后,2组VEGF、TSGF、MMP-9、MMP-2水平均低于治疗前,且观察组低于对照组(P<0.01),见表2。

2.3免疫指标比较

治疗前,2组CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗2个周期后,2组CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+均低于治疗前,但观察组高于对照组(P<0.01),见表3。

2.4dNLR及LDH水平比较

治疗前,2组dNLR及LDH水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗2个周期后,2组dNLR及LDH水平均低于治疗前,且观察组低于对照组(P<0.01),见表4。

2.5不良反应比较

观察组不良反应总发生率(24.00%)低于对照组(44.00%)(χ2=4.456,P=0.035),见表5。

表2对照组与观察组治疗前后VEGF、TSGF、MMP-9、MMP-2水平比较

表3对照组与观察组治疗前后免疫指标比较

表4对照组与观察组治疗前后dNLR及LDH水平比较

表5对照组与观察组不良反应比较[

3、讨论

胃癌指源于胃黏膜上皮细胞的恶性肿瘤,主要是胃腺癌,其发生是一个多因素参与、多步骤进行性发展的过程[7]。胃癌在恶性肿瘤中居第3位,在消化道恶性肿瘤中居首位。HER-2是一种肿瘤标志物,HER-2阴性表示肿瘤细胞无或只有很低水平的HER-2蛋白表达,肿瘤细胞无过度增殖的能力,治疗难度较小。

难度较小。本研究结果显示,治疗后观察组dNLR、LDH、TSGF水平低于对照组,说明阿帕替尼联合紫杉醇可改善患者炎性因子水平,抑制肿瘤生长。dNLR是一项新的全身炎性反应血液学监测指标,可用于评价患者免疫系统状态及肿瘤分层、分期、大小、转移潜力等。炎性反应可促进肿瘤细胞发生发展,当患者机体出现炎性反应时,可引起淋巴细胞、中性粒细胞等炎性指标异常。淋巴细胞数目减少与机体应激反应相关,低水平外周血淋巴细胞计数与病情严重程度相关。中性粒细胞是宿主免疫防御的第一道防线,包括吞噬作用、多种细胞因子和分子递质释放,能引起炎性细胞因子级联反应,游离氧自由基,激活蛋白水解酶,并刺激炎性反应发生及损伤组织器官释放炎性递质,释放促血管内皮生长因子,促进血管形成,为肿瘤细胞扩散提供条件。LDH为DNA依赖性激酶,为含锌离子的金属蛋白,分子量135~140kD,是糖无氧酵解及糖异生的重要酶系之一,可催化丙酮酸与L-乳酸之间的还原与氧化反应,也可催化相关的α-酮酸。在恶性肿瘤中,LDH也可出现增高现象,因此可通过观察其水平是否正常,对疾病状态进行判断。血清TSGF是一种新的、敏感性和特异性较高的广谱肿瘤标志物,对恶性肿瘤的初筛、早期辅助诊断、疗效评价和预示肿瘤复发具有重要临床意义和应用价值。紫杉醇属于微管形成抑制剂,可抑制大鼠肾小管上皮细胞炎性反应,减少炎性因子产生,从而减轻肾脏炎性损伤,还可通过抑制DNA解螺旋抑制DNA复制,从而达到控制肿瘤生长的目的[8]。阿帕替尼是抗血管生成药物,是血管内皮细胞生长因子受体2(VEGFR-2)拮抗剂,通过抑制肿瘤血管生长因子,抑制肿瘤细胞生长,以达到治疗胃癌的目的,通过抑制和退化现有的恶性肿瘤血管,切断肿瘤的养分和氧气供给,达到遏制恶性肿瘤生长和转移的目的,从而切断恶性肿瘤生长和转移的供给源。阿帕替尼还可通过抑制环氧酶活性,阻止前列腺素合成,从而达到抑制炎性反应的作用[9]。

本研究结果显示,治疗后观察组VEGF、MMP-9、MMP-2水平低于对照组,说明阿帕替尼联合紫杉醇可阻止肿瘤新生血管生成。肿瘤细胞的生成是由于肿瘤细胞释放血管生成因子激活血管内皮细胞,因此治疗HER-2阴性胃癌的重要方法为抑制肿瘤血管生长。紫杉醇可以阻断VEGF信号传导,抑制新血管形成,从而降低肿瘤血供,减少养分和氧气供应,抑制肿瘤细胞的生长和转移。阿帕替尼通过高度选择性抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性,阻断VEGF与其受体结合后介导的信号通路,从而强效抑制肿瘤血管生成。

本研究结果显示,治疗后2组免疫功能指标均有下降,但观察组免疫功能优于对照组,说明两种治疗方案均会在一定程度上降低患者的免疫功能,但联合方案的影响相对更小,可改善患者预后。免疫功能在疾病的发生、发展及转归方面扮演重要的角色。肿瘤细胞可削弱机体正常的免疫功能,化疗药物可影响固有免疫系统与适应性免疫系统,导致免疫功能缺陷或下降[10]。阿帕替尼通过作用于相应靶点,不仅提高该药物在肿瘤内的水平,还可增强自然杀伤细胞(NK)的浸润,从而使NK细胞表面的激活性受体上调,免疫球蛋白结构的T细胞免疫受体的表达下调,提高免疫细胞活性,从而改善患者免疫系统功能,提高用药安全性。本研究结果显示,观察组用药期间不良反应总发生率低于对照组。

综上所述,阿帕替尼联合紫杉醇治疗HER-2阴性胃癌效果较好,可降低VEGF、MMP-9、MMP-2水平,抑制炎性反应,且对患者免疫系统的影响较小,不良反应少,安全性较高,值得临床推广。

参考文献:

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[9]姚忠强,李炜,王娟毅,等.华蟾素胶囊联合阿帕替尼对二线治疗失败后晚期胃癌患者的免疫细胞及预后影响[J].世界中医药,2023,18(5):654-657.

文章来源:安丽.阿帕替尼联合紫杉醇治疗HER-2阴性胃癌的临床效果[J].临床合理用药,2025,18(14):96-99.