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中医药对胃癌前病变Ki-67表达及疗效影响的Meta分析

2021-03-02 231 上传者：管理员

摘要：目的:系统评价中医药对胃癌前病变Ki-67表达及临床疗效的影响。方法:计算机检索PubMed、中国知网(CNKI)、万方数据(WANFANGDATA)、维普中文科技期刊数据库(VIP)，检索时间从建库至2019年5月。收集中医药治疗胃癌前病变的临床随机对照试验，研究其对Ki-67表达及临床疗效的影响。采用RevMan5.3统计软件进行Meta分析。结果:共纳入9项研究。中医药治疗胃癌前病变临床总有效率[RR=1.28,95%CI=(1.19,1.38),Z=6.82,P<0.00001]高于对照组;Ki-67表达率或表达积分[RR=0.40,95%CI=(0.30,0.54),Z=6.18,P<0.00001;SMD=-0.48,95%CI=(-0.68,-0.28),Z=4.61,P<0.00001]低于对照组。结论:中医药治疗胃癌前病变的Ki-67表达更低，临床疗效更好。

关键词：
Ki-67
Meta分析
中医药
总有效率
胃癌前病变
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Ki-67是一种增殖细胞相关的核抗原，其功能与有丝分裂的细胞周期密切相关，是检测肿瘤细胞增殖活性的重要指标之一[1]。研究显示，Ki-67在乳腺癌、非小细胞肺癌等癌组织及癌前病变组织中阳性率较高，对癌症预后的判断有一定价值[2,3]。胃癌前病变(precancerouslesionsofgastriccancer,PLGC)系易发生癌变的胃黏膜病理组织学变化，即胃黏膜的肠上皮化生、上皮内瘤变等，主要伴存于慢性萎缩性胃炎之中[4]。因与胃癌的发生密切相关，其治疗受到极大关注。西医对于病情轻者，主要以对症治疗为主;中、重度者则行内镜下治疗。而中医药在控制及逆转萎缩、肠化等方面显示出一定优势[5]。本文拟采用系统评价的方法检索国内外的文献，评价中医药对PLGC患者的Ki-67表达和临床疗效的影响，以期从循证医学角度为临床治疗提供依据。

1、资料与方法

1.1纳入标准

1)研究对象。经病理学确诊为胃癌前病变及慢性萎缩性胃炎患者，性别、年龄、种族等不限。2)干预措施。治疗组为中药方剂或中西联合用药;对照组为西药或其他治疗药物。3)文献类型。国内外医学期刊公开发表的随机对照试验(RCT)，且基线可比。4)结局指标。Ki-67表达、总有效率。

1.2排除标准

1)治疗组使用非中医药治疗手段;2)学位论文、会议论文;3)动物实验、综述、经验总结等非临床研究文献。

1.3检索策略

通过计算机检索PubMed、中国知网(CNKI)、万方数据(WANFANGDATA)、维普中文科技期刊数据库(VIP)以及中国生物医学文献数据库(CBM)等数据库。检索时间从建库至2019年5月。英文检索词:precancerouslesionsofgastriccancer,PLGC,gastricprecancerouslesions,chronicatrophicgastritis,CAG,TCM,integratedtraditionalChineseandwesternmedicine,Ki-67;中文检索词:胃癌前病变、慢性萎缩性胃炎、中医药、中医、中西医、Ki-67等。

1.4文献筛选与资料提取

由2名独立人员阅读题目和摘要，排除不符合纳入标准的文献，并进一步通过阅读全文筛选最终纳入的文献。若遇到分歧，则与其他研究员讨论决定。提取信息主要包括:研究的题目、第一作者、发表时间及来源;方法学质量评价关键要素;试验组及对照组患者的年龄、性别、纳入例数、干预措施等;结局指标。

1.5文献质量评价

按照Cochrane=系统评价员手册推荐的质量评价标准对纳入的文献进行质量评价，包括随机分配、分配隐藏、有无盲法、数据完整性、有无选择偏移和其他偏移来源等方面(lowrisk,unclearrisk,highrisk)。若遇到分歧，则与其他研究员讨论决定。

1.6统计学方法

用Cochrance协作网提供的RevMan5.3软件包对数据进行Meta分析。首先对纳入的研究进行异质性分析，若异质性检验结果P>0.1或I2≤50%时，采用固定效应模型进行Meta分析;若异质性检验结果P≤0.1或I2>50%时，采用随机效应模型。二分类变量采用相对危险比(RR)及95%CI表示;连续型变量采用标准化均数差(SMD)及95%CI表示。发表偏倚采用漏斗图表示。

2、结果

2.1文献检索结果

初检得到75篇相关文献，阅读文献标题及摘要后，剔除动物实验、重复文献、理论探讨及综述等非临床研究文献60篇，阅读全文排除非随机对照试验文献6篇。最终纳入文献9篇[6,7,8,9,10,11,12,13,14]。(见图1)

2.2纳入文献的基本特征

纳入文献9篇[6,7,8,9,10,11,12,13,14]均为中文文献，共870例患者，其中治疗组443例，对照组427例。纳入文献基本特征见表1。

图1文献筛选流程图

表1纳入文献的基本特征

2.3纳入研究的方法学质量评价结果

1)随机方法:所有文献均提及采用随机分组方法，其中3项[6,7,13]研究采用随机数字表法，2项[8,12]研究采用就诊顺序随机法，评为低风险;其他研究均未提及具体随机方案，评为不清楚。2)所有研究均未提及分配隐藏，评为不清楚。3)盲法:1项[10]研究采用双盲法，评为低风险;其他研究均未提及是否实施盲法，考虑为非盲法分配，评为高风险。4)结果评估盲法:9项研究均未提及是否对结果测量者实施盲法，考虑评为高风险。5)不完全资料结局:9项研究均未缺失结局数据，评为低风险。6)选择性结局报告:9项研究均未选择性报告，评为低风险。7)其他偏倚:9项研究无法判断其他偏倚来源，均评为不清楚。(见图2、图3)

图2纳入研究的偏倚风险总结图

图3纳入研究的偏倚风险条形图

2.4Meta分析结果

2.4.1总有效率

9项研究[6,7,8,9,10,11,12,13,14]报道了临床总有效率，共纳入870例患者。差异性分析结果显示，各研究间无统计学异质性(I2=0%,P=0.49)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示:[RR=1.28,95%CI=(1.19,1.38),Z=6.82,P<0.00001]。说明治疗组治疗胃癌前病变总有效率优于对照组。(见图4)

图4总有效率Meta分析结果

2.4.2Ki-67表达

9项研究[6,7,8,9,10,11,12,13,14]均报道Ki-67表达，其中4个研究[6,7,8,13]采用Ki-67表达阳性数表示。异质性分析结果显示，各研究间无统计学异质性(I2=0%,P=0.93)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示:[RR=0.40,95%CI=(0.30,0.54),Z=6.18,P<0.00001];其中5项研究[9,10,11,12,14]采用Ki-67表达阳性积分表示，异质性分析结果显示，各研究间有统计学异质性(I2=51%,P=0.09)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示:[SMD=-0.48,95%CI=(-0.68,-0.28),Z=4.61,P<0.00001]。说明治疗组治疗后胃癌前病变患者Ki-67表达低于对照组。(见图5、6)

图5Ki-67表达阳性数Meta分析结果

图6Ki-67表达阳性积分Meta分析结果

2.5发表偏倚

对总有效率的9篇研究进行漏斗图分析，结果显示:图形分布基本对称，均在区间范围内，认为纳入文献存在发表偏倚可能性小。(见图7)

图7漏斗图

3、讨论

胃癌前病变属中医学“胃痛”“反胃”“痞满”等范畴，其病机总属“本虚标实”，脾胃亏虚为发病的关键因素。血瘀是胃癌前病变发生发展乃至恶变的重要环节[15,16]。积极有效地控制及逆转胃癌前疾病对胃癌预防具有重要意义。目前现代医学对胃癌前病变的治疗主要以对症治疗为主，如抑制胃酸分泌、保护胃黏膜，幽门螺杆菌(Hp)阳性者行根除Hp治疗等;严重者可行内镜下治疗术[17]。但在控制胃黏膜萎缩、肠化等方面尚缺乏特异性方法或药物，因而从中医药角度寻求优势治法方药得到了人们的关注。中医学通过辨证论治，采用中药方剂治疗，一定程度上可控制甚至逆转胃癌前病变的进展[18]。

Ki-67作为部分肿瘤病理学检测的常用指标之一，其在慢性胃炎、低级别上皮内瘤变、高级别上皮内瘤变和胃癌组织细胞中呈核型表达，且Ki-67指数分别为17.39%、37.50%、56.25%及77.78%，说明Ki-67在提高胃癌前病变及早期胃癌的检出率及判断病变的严重程度和进展趋势有一定意义[19,20]。

本研究通过系统评价的方法检索文献，评价中医药治疗胃癌前病变对Ki-67表达和总有效率的影响。结果提示:中医药治疗胃癌前病变的Ki-67表达更低，临床疗效更好。但是，本研究尚存在一定的局限性，如纳入文献的数量较少，样本量小，低质量文献多，且文献在随机、盲法等方法学问题上存在一定缺陷。因此，今后的试验设计及实施过程中需要纳入更多严谨、规范且大样本的临床随机对照试验。

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