摘要:人表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactorreceptor2,HER2)阳性胃癌是胃癌的一种特殊亚型,因过表达的HER2基因激活Ras/MEK/ERK、PI3K/Akt等信号通路,导致疾病进展迅速,生存期短于HER2阴性胃癌患者。调整治疗方案,改善HER2阳性胃癌患者预后是临床研究的热点。本文就HER2阳性胃癌多靶点药物治疗的研究进展作一综述。
我国胃癌以局部进展期胃癌为主,占胃癌的80%以上[1,2]。手术切除联合围术期辅助化疗是胃癌的首选治疗方案,但对不能手术、复发或转移的胃癌患者,治疗多采用化疗、短路手术及局部姑息放疗等方法。人表皮生长因子受体(humanepidermalgrowthfactorreceptor,HER)2阳性胃癌是胃癌的一种特殊亚型,全球胃癌患者HER2阳性表达率为7.3%~20.2%,中国胃癌患者HER2阳性表达率为12%~13%[3]。有研究[4]表明,在相同治疗方案下,HER2阳性胃癌患者无进展生存期(progress-freesurvival,PFS)、总生存期(overallsurvival,OS)短于HER2阴性胃癌患者。近年来,分子靶向治疗成为进展期胃癌的治疗新策略,但HER2阳性胃癌靶向治疗仍存在争议。本文就HER2阳性胃癌多靶点药物治疗的研究进展综述如下。
1、抗HER2靶向治疗
HER2由17号染色体上的ERBB2基因编码,其过表达可与表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)、HER3结合形成异二聚体,或与自身结合形成同二聚体,激活下游Ras/MEK/ERK通路和PI3K/Akt通路[5],抑制细胞凋亡,促进肿瘤细胞生长;可上调血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)/血管通透性因子(vascularpermeabilityfactor,VPF),促进肿瘤新生血管生成;还可促进肿瘤细胞侵袭,破坏机体组织抗侵袭能力。抗HER2靶向治疗的药物主要有重组人源化单克隆抗体、小分子酪氨酸激酶抑制剂、抗体-药物耦联物。
1.1 重组人源化单克隆抗体
曲妥珠单抗是第一个针对HER2的重组人源化单克隆抗体,通过与HER2细胞膜外Ⅳ区结合,阻断下游PI3K/Akt和Ras/MEK/ERK信号传导,抑制过表达HER2的肿瘤细胞增殖;还可通过抑制VEGF减少血管生成,抑制肿瘤生长。有研究[6]证实,HER2阳性胃癌患者应用曲妥珠单抗联合5-氟尿嘧啶+顺铂方案化疗可延长OS、PFS及疾病进展时间(timetoprogress,TTP),且不增加化疗不良反应。研究[7]显示,HER2阳性胃癌患者应用曲妥珠单抗联合标准化疗方案治疗,中位OS自11.1个月延长至13.8个月。文献[8]报道,对HER2阳性无法手术的胃癌患者,应用曲妥珠单抗联合5-氟尿嘧啶+铂类药物化疗可延长OS。美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局于2010年先后批准曲妥珠单抗联合化疗方案治疗HER2阳性胃癌。
帕妥珠单抗是第二代重组人源化单克隆抗体,结合HER2的二聚化结构域,阻断配体诱导的HER2异二聚化,治疗早、晚期HER2阳性乳腺癌均有效。目前曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛+紫杉醇方案已成为HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗优选方案。JACOB研究[9]是一项多中心、随机对照Ⅲ期临床试验,纳入HER2阳性转移性胃癌/食管胃结合部腺癌患者780例,帕妥珠单抗组388例给予曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+5-氟尿嘧啶+顺铂方案治疗,对照组392例给予安慰剂+曲妥珠单抗+5-氟尿嘧啶+顺铂方案治疗,结果显示在曲妥珠单抗+5-氟尿嘧啶+顺铂方案基础上增加帕妥珠单抗并不能改善HER2阳性转移性胃癌/食管胃结合部腺癌患者的生存。因此,帕妥珠单抗在HER2阳性胃癌治疗中的效果仍需进一步观察。
玛格妥昔单抗是一种源自曲妥珠单抗的抗HER2抗体,与IgG1Fc结构域的结合率高于曲妥珠单抗。Bang等[10]研究纳入60例HER2阳性胃癌患者,给予玛格妥昔单抗单药治疗12周,结果显示7例(12%)部分缓解,31例(52%)稳定,余患者因贫血、发热或疾病进展终止治疗,认为玛格妥昔单抗单药治疗HER2阳性胃癌具有良好的耐受性和较好的效果。Catenacci等[11]研究发现,对无法手术切除的HER2阳性转移性/局部晚期食管胃结合部腺癌患者,应用玛格妥昔单抗+利替尼单抗+卡培他滨+多沙利铂方案治疗具有较好的疗效,患者耐受性良好,认为玛格妥昔单抗联合利替尼单抗及化疗药物具有协同抗肿瘤作用。玛格妥昔单抗的抗肿瘤效果需更多临床研究证实。
1.2 小分子酪氨酸激酶抑制剂
小分子酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼主要通过阻止EGFR和HER2的磷酸化来抑制ERK1/2的激活,进而抑制Ras/MEK/ERK信号通路,抑制肿瘤进展。Mizukami等[12]研究发现,拉帕替尼联合曲马替尼可抑制MEK1突变的胃癌OCUM-1细胞增殖,并通过抑制EGFR和HER2激活诱导细胞凋亡。Oshima等[13]报道,拉帕替尼对曲妥珠单抗耐药的HER2阳性胃癌GLM1、GLM4细胞具有抗肿瘤活性,其机制可能是使细胞G1期阻滞,以及有效阻断Ras/MEK/ERK、PI3K/Akt通路诱导细胞凋亡。但拉帕替尼目前仅在细胞及动物实验中证实对HER2阳性胃癌有效,其应用于HER2阳性胃癌患者的治疗效果需进行大样本量临床研究证实。
1.3 抗体-药物耦联物
目前,抗体-药物耦联物受到国内外学者的关注。有研究[14]将187例HER2阳性胃癌患者随机分为观察组和对照组,对照组给予紫杉醇单药化疗,观察组给予紫杉醇+曲妥珠单抗-拓扑异构酶Ⅰ抑制剂(T-DXd)治疗,随访2年发现观察组中位OS较对照组延长5个月,认为T-DXd可能成为HER2阳性胃癌的潜在治疗方案。
RC48是一种新型HER2靶向偶联物,由抗HER2单克隆抗体、可剪切连接器和单甲基澳瑞他汀E组成,可将HER2蛋白锚定在肿瘤表面,与癌细胞结合后穿透细胞膜杀死癌细胞。有研究[15]发现,127例HER2阳性胃癌/食管胃结合部腺癌患者应用RC48治疗的客观缓解率为18.1%,相对风险比为20.7%,中位OS为7.8个月,认为RC48具有良好的抗肿瘤活性和安全性。抗体-药物耦联物是生物活性细胞毒药物和单克隆抗体的复合物,不仅具有较强的细胞毒性,还具有重组单克隆抗体的高特异性、稳定性和药物动力学特征,有望成为HER2阳性胃癌治疗的新药物。
2、抗血管治疗
VEGF是一种高度特异性的促血管内皮细胞生长因子,在肿瘤的发生、发展中起重要作用。对晚期胃癌,抗血管治疗是一种新的治疗策略。有研究[16]表明,HER2阳性胃癌患者癌组织中淋巴管密度与VEGF表达呈正相关,VEGF过表达是HER2阳性胃癌患者预后不良的独立危险因素。
贝伐珠单抗是一种靶向VEGF-A的单克隆抗体。一项多中心Ⅱ期临床试验[17]纳入25例HER2阳性胃癌患者,在应用多西他赛+顺铂+卡培他滨方案化疗3个周期后给予贝伐珠单抗+曲妥珠单抗治疗,至疾病进展停药,随访发现无进展生存期为10.8个月,OS为17.9个月,均长于多西他赛+顺铂+卡培他滨+曲妥珠单抗方案(7.6、12.9个月)。但贝伐珠单抗与曲妥珠单抗联合治疗HER2阳性胃癌的Ⅲ期临床试验尚未开展。
雷莫芦单抗是一种血管内皮生长因子受体-2(vascularendothelialgrowthfactorreceptor-2,VEGFR-2)抑制剂,主要通过与VEGFR-2结合抑制VEGF磷酸化,进一步抑制肿瘤内皮细胞增殖、迁移、侵袭和管状形成。REGARD研究[18]将一线应用含铂或5-氟尿嘧啶化疗后疾病进展的晚期胃癌/食管胃结合部腺癌患者分为观察组238例和对照组117例,观察组给予雷莫昔单抗治疗,对照组给予安慰剂治疗,随访发现观察组中位OS(5.2个月)长于对照组(3.8个月),12个月无进展生存率(40.1%)高于对照组(15.8%),认为雷莫芦单抗对一线化疗后进展的胃癌/胃食管胃结全部腺癌患者具有生存益处,VEGFR-2是进展期胃癌的治疗靶点。目前,雷莫芦单抗联合紫杉醇已成为晚期胃癌的标准二线治疗方案[19]。但雷莫芦单抗是否能用于HER2阳性胃癌的治疗需进一步行前瞻性随机对照研究阐明。
3、免疫治疗联合靶向治疗
目前,针对程序性死亡-1(programmeddeath-1,PD-1)/PD-1配体(PD-1ligand,PD-L)的免疫治疗受到临床关注。肿瘤细胞通过表面的PD-1与T淋巴细胞结合,抑制T淋巴细胞活性,使肿瘤细胞逃避T淋巴细胞的攻击[20,21,22]。阻断PD-1/PD-L1信号通路治疗胃癌效果显著[20,21]。Yun等[23]分析78例PD-1阳性、HER2阳性胃癌患者癌组织标本,发现PD-1、HER2阳性表达与胃癌浸润及淋巴结转移有关,且转移范围较HER2阴性胃癌大,恶性程度较HER2阴性胃癌高。
帕博利珠单抗是一种选择性、人源化、高亲和力IgG4-κ单克隆抗体,通过与PD-1结合发挥作用。Fuchs等[24]研究纳入258例晚期食管胃结合部腺癌患者,其中PD-1阳性148例,PD-1阴性109例,给予帕博利珠单抗单药治疗2年,发现PD-1阳性者客观缓解率(15.5%)高于PD-1阴性者(6.5%)。Janjigian等[25]对37例未经靶向或免疫治疗的HER2阳性胃癌患者给予帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+卡培西滨+奥沙利铂方案治疗,随访6个月时3例(8%)死亡,8例(22%)病情进展,26例(70%)病情控制,对病情进展和病情控制者随访2年,发现中位PFS为13个月,OS率为91%。一项Ⅲ期临床试验[26]比较HER2阳性进展期胃癌患者应用帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+卡培他滨+顺铂方案(试验组)、安慰剂+曲妥珠单抗+卡培他滨+顺铂方案(对照组)治疗的效果,随访2年发现试验组客观缓解率(73%)高于对照组(48%),认为帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+卡培他滨+顺铂有望成为HER2阳性胃癌患者的首选治疗方案。免疫治疗+靶向治疗+化疗的临床研究为HER2阳性胃癌治疗提供了新思路,目前正在开展的Ⅲ期随机对照试验可进一步验证免疫治疗的有效性。
4、其他新疗法
4.1 免疫疫苗
Wiedermann等[27]Ⅰ期临床试验纳入11例HER2阳性晚期胃癌患者,均给予顺铂+5-氟尿嘧啶+卡培他滨方案化疗,并在每化疗周期第0、14、35天注射B细胞多肽疫苗IMU-131,治疗第56天评估疗效,1例完全缓解、4例部分缓解、5例病情稳定、1例疾病进展。免疫疫苗在Ⅰ期临床试验中取得了良好效果,具有治疗HER2阳性晚期胃癌的前景,但其安全性和有效性尚需大样本量临床试验验证。
4.2 HER2嵌合体
自然杀伤(naturalkiller,NK)细胞是先天免疫系统的效应性淋巴细胞,可直接裂解病毒感染或转化的细胞,通过结合IgGFc部分,介导抗体依赖细胞介导的细胞毒性,有可能用于靶向治疗恶性肿瘤。Wu等[28]将HER2特异性二代嵌合抗原受体(5.137.z)导入NK-92细胞制备HER2嵌合体,分别向HER2阳性胃癌小鼠注射HER2嵌合体、NK-92细胞,注射后4周处死小鼠,发现注射HER2嵌合体的小鼠肿瘤体积明显小于注射NK-92细胞的小鼠,认为HER2嵌合体的细胞毒性明显增强,可使HER2阳性胃癌小鼠获益。
4.3 抗mTOR治疗
mTOR为PI3K/Akt信号通路的下游分子。有研究[29]对120例HER2阳性胃癌患者的癌组织标本行免疫组织化学检查,发现mTOR表达与胃癌分化程度、浸润深度、淋巴结转移、TNM分期及第1、3、5年的OS密切相关。有研究[30]对HER2阳性进展期胃癌分子表型进行分析,发现PI3K/Akt/mTOR通路激活的HER2阳性胃癌患者中位OS(14.21个月)、中位PFS(8.48个月)明显短于PI3K/Akt/mTOR通路未激活的HER2阳性胃癌患者(19.5、11.33个月),认为抑制PI3K/Akt/mTOR通路有可能改善HER2阳性胃癌的生存。但目前尚未见mTOR抑制剂依维莫司抑制HER2阳性胃癌进展的报道。
5、结语
目前,曲妥珠单抗联合化疗是HER2阳性胃癌治疗的主要方案,但存在肿瘤耐药性高、不良反应发生率高等问题。曲妥珠单抗与其他靶向药物联合是增强HER2靶向治疗疗效的有效措施。随着分子生物学的研究进展,针对HER2阳性胃癌上下游信号通路多靶点的治疗成为研究热点,并在体外实验中获得一定疗效,但目前尚缺乏具有明确统计学意义的临床试验。多靶点药物治疗在HER2阳性胃癌中的作用需进一步研究证实。
参考文献:
[3]张俊,秦叔逵.HER2阳性晚期胃癌分子靶向治疗的中国专家共识(2016版)[J].临床肿瘤学杂志,2016,21(9):831-839.
[4]黄银梅,吴晓文,蔡东林,等.胃癌HER-2表达与术后辅助化疗效果的相关性分析[J].中外医学研究,2020,18(21):156-158.
文章来源:李杭隆,李科研,张莎莎,杨溯,赵强.多靶点药物治疗人表皮生长因子受体2阳性胃癌研究进展[J].中华实用诊断与治疗杂志,2021,35(11):1096-1099.
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胃癌是常见的癌症之一[1]。研究表明,miRNA具有干预肿瘤发生发展的功能,可作为监测癌症的生物标志物[2,3]。研究证实,miRNA能够调控下游靶基因,从而在胃癌中发挥致癌或抑癌作用[4]。miR-181a是STAT3介导的TCRαβ+CD8+T淋巴细胞白血病生存网络中的新参与者[5]。miR-181a可作为治疗靶点和肿瘤标志物。靶向致癌miR-181a-2-3p可抑制胃癌的生长并降低顺铂耐药性[6]。
2024-03-27胃癌是原发于胃部的恶性肿瘤,胃部黏膜因为遗传、饮食、外界因素等不断被破坏、修复,进而逐渐形成癌变。胃癌患者早期症状不明显,当疾病进展至晚期时,肿瘤导致机体胃黏膜溃疡,引起出血等症状[1]。在胃癌的发展进程中,易发生淋巴道、血道的转移,也可能发生腹膜的种植性转移。早期胃癌可以采取手术治疗,晚期胃癌通常已经丧失手术机会,只能通过化疗控制病情[2]。
2024-03-21胃癌(gastric carcinoma, GC)多发于50岁以上人群,且死亡率居高不下,该病的发生与病菌感染、工作压力及生活压力增加、饮食结构发生变化、免疫细胞浸润、遗传等因素密切相关,且近年来GC呈现年轻化倾向[1,2]。早期GC患者的5年生存率可达90%以上,但多数GC患者早期无特异性症状,仅出现腹部不适、上腹部疼痛等症状,易与胃炎、胃淋巴瘤等疾病相混淆,导致病情延误,加大临床治疗难度,不利于改善预后[3]。
2024-03-15胃癌是起源于胃黏膜上皮的恶性肿瘤,起病隐匿,确诊时多为进展期,治疗难度较大,根治术是临床现阶段治疗胃癌的重要手段,可延长患者生存期[1]。但临床实践中发现一部分患者术后会并发吻合口瘘,严重影响患者病情转归,也是导致患者围手术期病死的主要原因之一[2]。因此,积极探寻有效的生物学指标实现胃癌根治术后吻合口瘘的早期诊断与预测,对确保手术疗效、预防术后吻合口瘘的发生具有重要意义。
2024-03-15胃癌是消化系统常见恶性肿瘤,其早期临床症状隐匿,患者就诊时多为进展期胃癌,临床预后通常不佳[1]。淋巴结转移是胃癌常见转移途径,与患者治疗方案制定及临床预后有关[2]。壁外血管侵犯(extramural vessel invasion,EMVI)是胃癌常见的转移方式,它是指肿瘤细胞侵入固有肌层外的静脉血管[3]。
2024-03-15血清肿瘤标志物癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)[1]是一种广谱肿瘤标志物,已被证实与癌细胞增殖密切相关。胃癌的发生、发展、转移是由于多种因素共同发挥作用的一个复杂过程。故本研究对85例胃癌患者腹膜转移的情况进行调查,并分析血清NLR、CEA、AFP、CA125对腹膜转移的评估价值,以期为胃癌患者预测腹膜转移提供参考。
2024-03-15胃癌约占所有新发恶性肿瘤的9%,仅低于肺癌、乳腺癌、肠癌[1]。手术是胃癌治疗的主要手段,能够有效延长患者生存时间,但术后并发症、转移复发风险较高,特别是身体功能下降的老年患者[2]。相关研究显示,TNM分期是评估胃癌患者预后的重要因素,但敏感度和特异度不够理想[3]。
2024-03-12胃癌(gastric cancer, GC)是全球高发病率和高死亡率的消化系统恶性肿瘤之一[1]。在我国,胃癌发病人数和死亡人数均排在第三位[2],其中死亡人数约占全球的50%。胃癌早期缺乏典型的症状和体征,确诊困难,大多数患者确诊时已进展为晚期[3]。近年来,胃癌的诊断技术及治疗手段取得了一定的进展,然而胃癌患者的预后状况并没有得到显著改善。因此,进一步研究胃癌的发病机制,发现新的治疗靶点和新型生物标志物对于胃癌的治疗显得尤为迫切。
2024-03-08胃癌、结直肠癌的发生率和病死率均位居全球恶性肿瘤的前五名。癌因性疲乏是一种从诊断到生命终结的持续的、与癌症或癌症治疗有关但与活动无关的疲惫或者疲乏,无法通过休息或者睡眠缓解。我国胃癌、结直肠癌患者癌因性疲乏发生率分别高达91.6%、92.1%,癌因性疲乏是癌症住院患者经历的最大痛苦的重要预测因素之一。
2024-03-01在最新公布的全球癌症统计报告中,据估计2020年大约有100万胃癌新病例,以及769 000人因胃癌死亡。胃癌发病率为5.6%,死亡率为7.7%,是全球第五大最常见的癌症,也是癌症相关死亡的第四大原因。同时,胃癌是我国第四大高发癌症,也是癌症死亡的第三大原因,结合人口老龄化的趋势,预计未来新病例的数量将会增加。
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