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多靶点药物治疗人表皮生长因子受体2阳性胃癌研究进展

  2021-11-11    67  上传者:管理员

摘要:人表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactorreceptor2,HER2)阳性胃癌是胃癌的一种特殊亚型,因过表达的HER2基因激活Ras/MEK/ERK、PI3K/Akt等信号通路,导致疾病进展迅速,生存期短于HER2阴性胃癌患者。调整治疗方案,改善HER2阳性胃癌患者预后是临床研究的热点。本文就HER2阳性胃癌多靶点药物治疗的研究进展作一综述。

  • 关键词:
  • 人表皮生长因子受体2阳性
  • 免疫治疗
  • 抗血管治疗
  • 胃癌
  • 靶向治疗
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我国胃癌以局部进展期胃癌为主,占胃癌的80%以上[1,2]。手术切除联合围术期辅助化疗是胃癌的首选治疗方案,但对不能手术、复发或转移的胃癌患者,治疗多采用化疗、短路手术及局部姑息放疗等方法。人表皮生长因子受体(humanepidermalgrowthfactorreceptor,HER)2阳性胃癌是胃癌的一种特殊亚型,全球胃癌患者HER2阳性表达率为7.3%~20.2%,中国胃癌患者HER2阳性表达率为12%~13%[3]。有研究[4]表明,在相同治疗方案下,HER2阳性胃癌患者无进展生存期(progress-freesurvival,PFS)、总生存期(overallsurvival,OS)短于HER2阴性胃癌患者。近年来,分子靶向治疗成为进展期胃癌的治疗新策略,但HER2阳性胃癌靶向治疗仍存在争议。本文就HER2阳性胃癌多靶点药物治疗的研究进展综述如下。


1、抗HER2靶向治疗


HER2由17号染色体上的ERBB2基因编码,其过表达可与表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)、HER3结合形成异二聚体,或与自身结合形成同二聚体,激活下游Ras/MEK/ERK通路和PI3K/Akt通路[5],抑制细胞凋亡,促进肿瘤细胞生长;可上调血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)/血管通透性因子(vascularpermeabilityfactor,VPF),促进肿瘤新生血管生成;还可促进肿瘤细胞侵袭,破坏机体组织抗侵袭能力。抗HER2靶向治疗的药物主要有重组人源化单克隆抗体、小分子酪氨酸激酶抑制剂、抗体-药物耦联物。

1.1 重组人源化单克隆抗体

曲妥珠单抗是第一个针对HER2的重组人源化单克隆抗体,通过与HER2细胞膜外Ⅳ区结合,阻断下游PI3K/Akt和Ras/MEK/ERK信号传导,抑制过表达HER2的肿瘤细胞增殖;还可通过抑制VEGF减少血管生成,抑制肿瘤生长。有研究[6]证实,HER2阳性胃癌患者应用曲妥珠单抗联合5-氟尿嘧啶+顺铂方案化疗可延长OS、PFS及疾病进展时间(timetoprogress,TTP),且不增加化疗不良反应。研究[7]显示,HER2阳性胃癌患者应用曲妥珠单抗联合标准化疗方案治疗,中位OS自11.1个月延长至13.8个月。文献[8]报道,对HER2阳性无法手术的胃癌患者,应用曲妥珠单抗联合5-氟尿嘧啶+铂类药物化疗可延长OS。美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局于2010年先后批准曲妥珠单抗联合化疗方案治疗HER2阳性胃癌。

帕妥珠单抗是第二代重组人源化单克隆抗体,结合HER2的二聚化结构域,阻断配体诱导的HER2异二聚化,治疗早、晚期HER2阳性乳腺癌均有效。目前曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛+紫杉醇方案已成为HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗优选方案。JACOB研究[9]是一项多中心、随机对照Ⅲ期临床试验,纳入HER2阳性转移性胃癌/食管胃结合部腺癌患者780例,帕妥珠单抗组388例给予曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+5-氟尿嘧啶+顺铂方案治疗,对照组392例给予安慰剂+曲妥珠单抗+5-氟尿嘧啶+顺铂方案治疗,结果显示在曲妥珠单抗+5-氟尿嘧啶+顺铂方案基础上增加帕妥珠单抗并不能改善HER2阳性转移性胃癌/食管胃结合部腺癌患者的生存。因此,帕妥珠单抗在HER2阳性胃癌治疗中的效果仍需进一步观察。

玛格妥昔单抗是一种源自曲妥珠单抗的抗HER2抗体,与IgG1Fc结构域的结合率高于曲妥珠单抗。Bang等[10]研究纳入60例HER2阳性胃癌患者,给予玛格妥昔单抗单药治疗12周,结果显示7例(12%)部分缓解,31例(52%)稳定,余患者因贫血、发热或疾病进展终止治疗,认为玛格妥昔单抗单药治疗HER2阳性胃癌具有良好的耐受性和较好的效果。Catenacci等[11]研究发现,对无法手术切除的HER2阳性转移性/局部晚期食管胃结合部腺癌患者,应用玛格妥昔单抗+利替尼单抗+卡培他滨+多沙利铂方案治疗具有较好的疗效,患者耐受性良好,认为玛格妥昔单抗联合利替尼单抗及化疗药物具有协同抗肿瘤作用。玛格妥昔单抗的抗肿瘤效果需更多临床研究证实。

1.2 小分子酪氨酸激酶抑制剂

小分子酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼主要通过阻止EGFR和HER2的磷酸化来抑制ERK1/2的激活,进而抑制Ras/MEK/ERK信号通路,抑制肿瘤进展。Mizukami等[12]研究发现,拉帕替尼联合曲马替尼可抑制MEK1突变的胃癌OCUM-1细胞增殖,并通过抑制EGFR和HER2激活诱导细胞凋亡。Oshima等[13]报道,拉帕替尼对曲妥珠单抗耐药的HER2阳性胃癌GLM1、GLM4细胞具有抗肿瘤活性,其机制可能是使细胞G1期阻滞,以及有效阻断Ras/MEK/ERK、PI3K/Akt通路诱导细胞凋亡。但拉帕替尼目前仅在细胞及动物实验中证实对HER2阳性胃癌有效,其应用于HER2阳性胃癌患者的治疗效果需进行大样本量临床研究证实。

1.3 抗体-药物耦联物

目前,抗体-药物耦联物受到国内外学者的关注。有研究[14]将187例HER2阳性胃癌患者随机分为观察组和对照组,对照组给予紫杉醇单药化疗,观察组给予紫杉醇+曲妥珠单抗-拓扑异构酶Ⅰ抑制剂(T-DXd)治疗,随访2年发现观察组中位OS较对照组延长5个月,认为T-DXd可能成为HER2阳性胃癌的潜在治疗方案。

RC48是一种新型HER2靶向偶联物,由抗HER2单克隆抗体、可剪切连接器和单甲基澳瑞他汀E组成,可将HER2蛋白锚定在肿瘤表面,与癌细胞结合后穿透细胞膜杀死癌细胞。有研究[15]发现,127例HER2阳性胃癌/食管胃结合部腺癌患者应用RC48治疗的客观缓解率为18.1%,相对风险比为20.7%,中位OS为7.8个月,认为RC48具有良好的抗肿瘤活性和安全性。抗体-药物耦联物是生物活性细胞毒药物和单克隆抗体的复合物,不仅具有较强的细胞毒性,还具有重组单克隆抗体的高特异性、稳定性和药物动力学特征,有望成为HER2阳性胃癌治疗的新药物。


2、抗血管治疗


VEGF是一种高度特异性的促血管内皮细胞生长因子,在肿瘤的发生、发展中起重要作用。对晚期胃癌,抗血管治疗是一种新的治疗策略。有研究[16]表明,HER2阳性胃癌患者癌组织中淋巴管密度与VEGF表达呈正相关,VEGF过表达是HER2阳性胃癌患者预后不良的独立危险因素。

贝伐珠单抗是一种靶向VEGF-A的单克隆抗体。一项多中心Ⅱ期临床试验[17]纳入25例HER2阳性胃癌患者,在应用多西他赛+顺铂+卡培他滨方案化疗3个周期后给予贝伐珠单抗+曲妥珠单抗治疗,至疾病进展停药,随访发现无进展生存期为10.8个月,OS为17.9个月,均长于多西他赛+顺铂+卡培他滨+曲妥珠单抗方案(7.6、12.9个月)。但贝伐珠单抗与曲妥珠单抗联合治疗HER2阳性胃癌的Ⅲ期临床试验尚未开展。

雷莫芦单抗是一种血管内皮生长因子受体-2(vascularendothelialgrowthfactorreceptor-2,VEGFR-2)抑制剂,主要通过与VEGFR-2结合抑制VEGF磷酸化,进一步抑制肿瘤内皮细胞增殖、迁移、侵袭和管状形成。REGARD研究[18]将一线应用含铂或5-氟尿嘧啶化疗后疾病进展的晚期胃癌/食管胃结合部腺癌患者分为观察组238例和对照组117例,观察组给予雷莫昔单抗治疗,对照组给予安慰剂治疗,随访发现观察组中位OS(5.2个月)长于对照组(3.8个月),12个月无进展生存率(40.1%)高于对照组(15.8%),认为雷莫芦单抗对一线化疗后进展的胃癌/胃食管胃结全部腺癌患者具有生存益处,VEGFR-2是进展期胃癌的治疗靶点。目前,雷莫芦单抗联合紫杉醇已成为晚期胃癌的标准二线治疗方案[19]。但雷莫芦单抗是否能用于HER2阳性胃癌的治疗需进一步行前瞻性随机对照研究阐明。


3、免疫治疗联合靶向治疗


目前,针对程序性死亡-1(programmeddeath-1,PD-1)/PD-1配体(PD-1ligand,PD-L)的免疫治疗受到临床关注。肿瘤细胞通过表面的PD-1与T淋巴细胞结合,抑制T淋巴细胞活性,使肿瘤细胞逃避T淋巴细胞的攻击[20,21,22]。阻断PD-1/PD-L1信号通路治疗胃癌效果显著[20,21]。Yun等[23]分析78例PD-1阳性、HER2阳性胃癌患者癌组织标本,发现PD-1、HER2阳性表达与胃癌浸润及淋巴结转移有关,且转移范围较HER2阴性胃癌大,恶性程度较HER2阴性胃癌高。

帕博利珠单抗是一种选择性、人源化、高亲和力IgG4-κ单克隆抗体,通过与PD-1结合发挥作用。Fuchs等[24]研究纳入258例晚期食管胃结合部腺癌患者,其中PD-1阳性148例,PD-1阴性109例,给予帕博利珠单抗单药治疗2年,发现PD-1阳性者客观缓解率(15.5%)高于PD-1阴性者(6.5%)。Janjigian等[25]对37例未经靶向或免疫治疗的HER2阳性胃癌患者给予帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+卡培西滨+奥沙利铂方案治疗,随访6个月时3例(8%)死亡,8例(22%)病情进展,26例(70%)病情控制,对病情进展和病情控制者随访2年,发现中位PFS为13个月,OS率为91%。一项Ⅲ期临床试验[26]比较HER2阳性进展期胃癌患者应用帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+卡培他滨+顺铂方案(试验组)、安慰剂+曲妥珠单抗+卡培他滨+顺铂方案(对照组)治疗的效果,随访2年发现试验组客观缓解率(73%)高于对照组(48%),认为帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+卡培他滨+顺铂有望成为HER2阳性胃癌患者的首选治疗方案。免疫治疗+靶向治疗+化疗的临床研究为HER2阳性胃癌治疗提供了新思路,目前正在开展的Ⅲ期随机对照试验可进一步验证免疫治疗的有效性。


4、其他新疗法


4.1 免疫疫苗

Wiedermann等[27]Ⅰ期临床试验纳入11例HER2阳性晚期胃癌患者,均给予顺铂+5-氟尿嘧啶+卡培他滨方案化疗,并在每化疗周期第0、14、35天注射B细胞多肽疫苗IMU-131,治疗第56天评估疗效,1例完全缓解、4例部分缓解、5例病情稳定、1例疾病进展。免疫疫苗在Ⅰ期临床试验中取得了良好效果,具有治疗HER2阳性晚期胃癌的前景,但其安全性和有效性尚需大样本量临床试验验证。

4.2 HER2嵌合体

自然杀伤(naturalkiller,NK)细胞是先天免疫系统的效应性淋巴细胞,可直接裂解病毒感染或转化的细胞,通过结合IgGFc部分,介导抗体依赖细胞介导的细胞毒性,有可能用于靶向治疗恶性肿瘤。Wu等[28]将HER2特异性二代嵌合抗原受体(5.137.z)导入NK-92细胞制备HER2嵌合体,分别向HER2阳性胃癌小鼠注射HER2嵌合体、NK-92细胞,注射后4周处死小鼠,发现注射HER2嵌合体的小鼠肿瘤体积明显小于注射NK-92细胞的小鼠,认为HER2嵌合体的细胞毒性明显增强,可使HER2阳性胃癌小鼠获益。

4.3 抗mTOR治疗

mTOR为PI3K/Akt信号通路的下游分子。有研究[29]对120例HER2阳性胃癌患者的癌组织标本行免疫组织化学检查,发现mTOR表达与胃癌分化程度、浸润深度、淋巴结转移、TNM分期及第1、3、5年的OS密切相关。有研究[30]对HER2阳性进展期胃癌分子表型进行分析,发现PI3K/Akt/mTOR通路激活的HER2阳性胃癌患者中位OS(14.21个月)、中位PFS(8.48个月)明显短于PI3K/Akt/mTOR通路未激活的HER2阳性胃癌患者(19.5、11.33个月),认为抑制PI3K/Akt/mTOR通路有可能改善HER2阳性胃癌的生存。但目前尚未见mTOR抑制剂依维莫司抑制HER2阳性胃癌进展的报道。


5、结语


目前,曲妥珠单抗联合化疗是HER2阳性胃癌治疗的主要方案,但存在肿瘤耐药性高、不良反应发生率高等问题。曲妥珠单抗与其他靶向药物联合是增强HER2靶向治疗疗效的有效措施。随着分子生物学的研究进展,针对HER2阳性胃癌上下游信号通路多靶点的治疗成为研究热点,并在体外实验中获得一定疗效,但目前尚缺乏具有明确统计学意义的临床试验。多靶点药物治疗在HER2阳性胃癌中的作用需进一步研究证实。


参考文献:

[3]张俊,秦叔逵.HER2阳性晚期胃癌分子靶向治疗的中国专家共识(2016版)[J].临床肿瘤学杂志,2016,21(9):831-839.

[4]黄银梅,吴晓文,蔡东林,等.胃癌HER-2表达与术后辅助化疗效果的相关性分析[J].中外医学研究,2020,18(21):156-158.


文章来源:李杭隆,李科研,张莎莎,杨溯,赵强.多靶点药物治疗人表皮生长因子受体2阳性胃癌研究进展[J].中华实用诊断与治疗杂志,2021,35(11):1096-1099.

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