摘要:目的:探讨托珠单抗治疗难治性全身型幼年特发性关节炎(SoJIA)的疗效及安全性。方法:选取2017年1月至2019年7月我院收治的41例难治性SoJIA患儿,均采用托珠单抗治疗,观察患儿治疗前后临床表现、实验室指标、关节功能变化情况,并对其疗效、安全性进行评价。结果:治疗后1个月、3个月、12个月患儿发热、皮疹、淋巴结肿大、关节炎比例均低于治疗前(P<0.05);治疗后1个月、3个月、12个月白细胞(WBC)、血小板(PLT)、红细胞沉降速率(ESR)、超敏C反应蛋白(hsCRP)水平均低于治疗前,血红蛋白(Hb)水平均高于治疗前,其中治疗后3个月、12个月的WBC、ESR水平均低于治疗后1个月,Hb水平均高于治疗后1个月;治疗后3个月、12个月美国风湿病学会(ACR)儿科(Ped)关节功能评价系统ACRPed30、50、70转化率均高于治疗后1个月;治疗后1个月、3个月、12个月的幼年关节炎活动性系统(JADAS27)评分均低于治疗前,治疗后3个月、12个月的JADAS27评分均低于治疗后1个月,治疗后12个月的JADAS27评分均低于治疗后3个月。41例难治性SoJIA患儿托珠单抗治疗期间无严重不良反应发生。结论:托珠单抗治疗难治性SoJIA可有效改善其临床症状、实验室指标及关节功能,疗效满意且安全性良好。
全身型幼年特发性关节炎(systemiconsetjuvenileidiopathicarthritis,SoJIA)是儿童时期常见的炎症性疾病之一,临床多表现为发热、皮疹、淋巴结肿大等[1]。相关资料显示[2],幼年特发性关节炎(JIA)中10%~20%为SoJIA,20%~50%的SoJIA患儿可能出现关节畸形、坏死,SoJIA的致死率占JIA的66%左右,是导致JIA患儿致残、致死的最严重的类型,需引起高度重视。SoJIA的常规治疗多为非甾体抗炎药、免疫抑制剂、糖皮质激素等联合治疗,部分难治性SoJIA患儿治疗效果不佳,病情难以控制,且长时间大剂量使用激素会增加不良反应的发生。近年来,随着医学科学的不断发展,发现白细胞介素-6(IL-6)在难治性SoJIA的发病中起到重要作用,托珠单抗是抗IL-6受体的重要人源化单克隆抗体,可有效阻断机体IL-6介导的信号传导,具有较好抗炎效果[3]。虽然已有部分报道托珠单抗在JIA的治疗中取得不错疗效[4,5],但是关于托珠单抗治疗难治性SoJIA的疗效及安全性仍需进一步探究。鉴于此,本研究尝试将托珠单抗应用于难治性SoJIA患儿中,探讨其疗效和优势。
1、资料与方法
1.1 一般资料
选取2017年1月至2019年7月我院收治的41例难治性SoJIA患儿为研究对象,均符合以下纳入及排除标准。其中男23例,女18例,年龄3~11(6.27±1.11)岁,病程为8~40(19.86±3.37)个月。
纳入标准:(1)确诊为难治性SoJIA,伴有关节炎、发热、皮疹等全身性症状,病程≥6个月,非甾体抗炎药、两种或以上免疫抑制剂、激素治疗>3个月效果不佳或激素依赖[6,7];(2)无严重心肺疾病者;(3)肝肾等重要脏器功能正常;(4)首次采用托珠单抗治疗;(5)患儿家属均自愿签署本研究知情同意书。
排除标准:(1)伴有肝炎病毒、潜在结核感染;(2)转至上级医院;(3)伴有血液系统疾病者;(4)伴有细菌、支原体、真菌等活动性感染;(5)伴有免疫缺陷;(6)对治疗药物过敏;(7)依从性差;(8)治疗中途放弃治疗、失访。
1.2 方法
所有难治性SoJIA患儿在原来激素(泼尼松)与免疫抑制剂(甲氨蝶呤、沙利度胺、环孢素、他克莫司)治疗的基础上加用托珠单抗(瑞士罗氏制药,规格80mg/4mL),体质量<30kg患儿剂量为12mg/kg,在无菌条件下采用0.9%生理盐水稀释至100mL,体质量≥30kg患儿剂量为8mg/kg,在无菌条件下采用0.9%生理盐水稀释至50mL,均静脉滴注,1次/2周,12周后若疾病维持非活动状态[8]则调整为静脉滴注1次/4周。治疗期间若丙氨酸氨基转移酶升高>正常上限的3倍,则停用托珠单抗。所有患儿均持续治疗12个月,并对患儿进行12个月随访。患儿发热、皮疹、关节炎、淋巴结肿大等临床症状消退,无并发症发生,同时红细胞沉降速率(ESR)、C反应蛋白(CRP)等炎症指标恢复正常,可减停激素和免疫抑制剂。
1.3 观察指标
1.3.1 临床表现
统计所有患儿治疗前、治疗后1个月、治疗后3个月、治疗后12个月发热、皮疹、淋巴结肿大、关节炎情况。
1.3.2 实验室指标
统计所有患儿治疗前、治疗后1个月、治疗后3个月、治疗后12个月白细胞(WBC)、血红蛋白(Hb)、血小板(PLT)、ESR、超敏C反应蛋白(hsCRP)的变化情况。
1.3.3 关节功能
采用美国风湿病学会(AmericanCollegeofRheumatology,ACR)儿科(pediatrics,Ped)关节功能评价系统[9]对所有患儿治疗后1个月、3个月、12个月的ACRPed30、50、70达标率进行比较。
1.3.4 疗效
采用幼年关节炎活动性系统评分(juvenilearthritisdiseaseactivityscorewith27joints,JADAS27)[10]评价治疗前、治疗后1个月、治疗后3个月、治疗后12个月的疗效。JADAS27评分系统包括医生对疾病活动度评价、父母-患儿对疾病活动度评价、活动性关节个数及ESR4个方面,分数越高表示效果越差。
1.3.5 安全性
统计患儿治疗期间出现的不良反应事件,包括转氨酶升高(>参考值上限2倍)[11]、中性粒细胞减少(中性粒细胞计数<1.5×109/L)出血、皮肤异常等发生情况。
1.4 统计学方法
应用SPSS20.0软件,计量资料以x¯±s表示,多组间比较采用方差分析,两组间比较采用t检验,计数资料采用χ2检验,P<0.05为差异有统计学意义。
2、结果
2.1 治疗前后临床表现
治疗后1个月、3个月、12个月发热、皮疹、淋巴结肿大、关节炎比例均低于治疗前(P<0.05),见表1。
2.2 治疗前后实验室指标变化
治疗后1个月、3个月、12个月的WBC、PLT、ESR、hsCRP水平均低于治疗前(P<0.05),Hb水平均高于治疗前(P<0.05),其中治疗后3个月、12个月的WBC、ESR水平均低于治疗后1个月(P<0.05),Hb水平均高于治疗后1个月(P<0.05),见表2。
2.3 患儿治疗前后关节功能变化
治疗后3个月、12个月ACRPed30、50、70达标率均高于治疗后1个月(P<0.05),见表3。
2.4 治疗前后JADAS27评分比较
治疗后1个月、3个月、12个月的JADAS27评分均低于治疗前(P<0.05),治疗后3个月、12个月的JADAS27评分均低于治疗后1个月(P<0.05),治疗后12个月的JADAS27评分均低于治疗后3个月(P<0.05),见表4。
2.5 不良反应发生情况
41例患儿中有3例出现转氨酶升高,2例出现中性粒细胞减少,1例出现皮肤异常,症状轻微,经处理后均好转,无停药情况,无严重不良反应发生。
3、讨论
难治性SoJIA的发病原因主要为自身免疫系统调控紊乱所致,IL-6是机体调控免疫反应中炎性反应的重要细胞因子,IL-6水平与SoJIA患儿病情紧密相关,IL-6可与其受体形成复合物进行信号传导,刺激机体B淋巴细胞产生抗体,刺激T淋巴细胞增殖分化并参与机体全身炎性反应,使用IL-6拮抗剂可有效阻断SoJIA患儿的IL-6信号传导,抑制IL-6活性,有助于改善患儿临床症状[12]。因此,通过控制机体IL-6的表达已成为治疗难治性SoJIA的重要方法。
本研究发现,治疗后1个月、3个月、12个月的发热、皮疹、淋巴结肿大、关节炎的发生率均低于治疗前,说明对难治性SoJIA患儿实施托珠单抗治疗可有效改善其临床症状;治疗后1个月、3个月、12个月的WBC、PLT、ESR、hsCRP水平均低于治疗前,Hb水平均高于治疗前,其中治疗后3个月、12个月的WBC、ESR水平均低于治疗后1个月,Hb水平均高于治疗后1个月,表明对难治性SoJIA患儿实施托珠单抗治疗可有效改善其实验室指标,减轻贫血症状。托珠单抗在SoJIA中的治疗效果已在临床中得到证实,本研究中该药不仅可以有效改善难治性SoJIA患儿的临床症状,促使疾病转化为非活动期,同时还可以明显减少糖皮质激素的剂量,根据难治性SoJIA患儿的病情,所有难治性SoJIA患儿糖皮质激素逐步减少,足量糖皮质激素治疗仅在治疗的第1个月,根据病情活动性评估结果逐渐减少糖皮质激素至最低可接受剂量(每天<0.5mg/kg),其中有2例患儿持续治疗9个月后去糖皮质激素治疗,3例患儿持续治疗10个月后去糖皮质激素治疗,2例患儿持续治疗12个月后去糖皮质激素治疗。相关研究[13]表明,改善机体缺血状况有利于减轻全身炎症性反应。IL-6可刺激机体生成铁调素,铁调素可通过人体消化系统、巨噬细胞的活性影响机体内铁的含量,托珠单抗可通过阻断难治性SoJIA患儿IL-6受体信号传导,抑制IL-6活性,促进Hb生成,同时IL-6还可刺激巨核细胞的增殖、成熟,从而促进PLT增殖,PLT水平升高是机体发生全身炎性反应的重要表现,托珠单抗发生的免疫阻断可有效抑制难治性SoJIA患儿的炎性反应,促使PLT水平降低[14]。
此外,本研究还发现,治疗后3个月、12个月ACRPed30、50、70达标率均高于治疗后1个月,表明对难治性SoJIA患儿实施托珠单抗治疗可有效改善关节功能,效果明显;治疗后1个月、3个月、12个月的JADAS27评分均低于治疗前,治疗后3个月、12个月的JADAS27评分均低于治疗后1个月,治疗后12个月的JADAS27评分均低于治疗后3个月,说明对难治性SoJIA患儿实施托珠单抗治疗可取得满意疗效;41例患儿中有3例出现氨酶升高,2例出现中性粒细胞减少,1例出现皮肤异常,经处理后均好转,表明托珠单抗治疗难治性SoJIA患儿安全性良好,不良反应轻微,对症治疗可缓解,与相关报道[15]结果一致。本研究采用的JADAS27评分是近期提出的适用于所有类型JIA的复合评价系统,该评价系统具有较好计量特性,并可预测JIA患儿的预后,与ACRPed具有同等的评价效应,但是与ACRPed相比JADAS27评价系统对难治性SoJIA患儿病情及预后具有更加客观的评价[16]。本研究中给予SoJIA患儿托珠单抗治疗,通过结合IL-6受体,阻断IL-6受体信号传导,进而抑制IL-6的生物学活性,达到改善临床症状、减轻炎性反应、改善缺血情况等目的,从而取得满意中长期疗效。相关研究[17]表明,对SoJIA患儿实施托珠单抗治疗效果显著,可有效缓解病情,部分SoJIA患儿停用激素治疗后疾病无复发,与本研究结果共同证实对难治性SoJIA患儿实施托珠单抗治疗可取得满意疗效。
综上所述,托珠单抗治疗难治性SoJIA可有效改善患儿临床症状、实验室指标及关节功能,取得满意疗效且安全性良好。
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文章来源:陈建锋,李庆华,彭建军.托珠单抗治疗难治性全身型幼年特发性关节炎疗效及安全性[J].儿科药学杂志,2021,27(11):8-11.
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