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Survivin、Bcl-2与结肠癌发生发展及浸润、转移的关系

2025-07-30 40 上传者：管理员

摘要：结肠癌是一种常见的消化道恶性肿瘤，其发病率和死亡率均较高。生存素(Survivin)和Bcl-2是两种重要的抗凋亡蛋白，与结肠癌的发生、发展、浸润和转移密切相关。本文综述了Survivin和Bcl-2在结肠癌中的表达情况及其对细胞凋亡、肿瘤浸润和转移的影响，探讨了它们在结肠癌预后评估中的潜在价值，并分析了两者之间的协同作用机制。有研究表明，Survivin和Bcl-2的高表达与结肠癌的不良预后相关，且可能通过抑制细胞凋亡和促进肿瘤细胞存活来促进肿瘤的进展。因此，Survivin和Bcl-2有望成为结肠癌早期诊断和治疗的靶点。

关键词：
BCL-2
Survivin
消化道恶性肿瘤
生存素
结肠癌
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结肠癌是临床常见消化道恶性肿瘤之一,据统计2018年全球约有180万例新发病例,而到2022年,新发病例增至200万例病例,构成全球第二大癌症死亡原因,约有880000人死于此病[1]。近年来,我国人群饮食结构、生活习惯发生改变及遗传、生化等因素影响,结肠癌发病率呈逐年上升趋势。目前,结肠癌患病早期诊断率逐渐增高,其早期5年生存率高达90%,然而存在浸润及转移的结肠癌患者临床预后极差,5年生存率不足10%[2]。目前人们认为结肠癌患者预后与肿瘤早期诊断及分期密不可分,早期诊断将显著延长结肠癌患者生存时间及提高其生活质量。早期结肠癌患者主要采取手术、内镜等治疗方式,然而令人遗憾的是结肠癌早期易被忽略,并不容易确诊,考虑是由于结肠癌起病隐袭且临床表现并不具备特异性,患者在确诊时已发生浸润转移,临床预后极差。结肠癌侵袭及转移是影响患者预后的重要因素,因此提高结肠癌患者早期及远处转移的诊断水平在临床治疗途径和病情预后评估方面意义重大[3]。随着分子生物学研究的不断深入,人们对肿瘤发生机制的探索及认知水平达到新高度,由此入手,在明确结肠癌起病及演变的同时涉及原癌基因激活、抑癌基因失活、凋亡机制失衡等遗传学变化,其中肿瘤基因突变及肿瘤抑制基因缺失为人们所关注[4]。本文旨在总结生存素(Survivin)、Bcl-2与结肠癌发生发展及浸润、转移的关系,为结肠癌早期诊断治疗、提高患者早期诊断率及改善预后提供理论基础。

1、Survivin

1.1Survivin参与肿瘤发生发展Survivin是一种新型凋亡抑制蛋白,最早于1997年被发现。有研究表明[5],Survivin在多种肿瘤组织中高表达,而在正常组织中表达较低或不表达,与肿瘤的发生与发展关系密切。在结肠癌中,Survivin的表达水平与肿瘤的分化程度、TNM分期密切相关,且其高表达与预后不良相关。此外,Survivin可能通过调节细胞代谢途径支持肿瘤细胞的生存和增殖[6]。Survivin基因全长15kb,位于17q25,由3个内含子及4个外显子构成,编码142个氨基酸,与其他凋亡抑制蛋白家族成员结构存在显著差异,其为一领结样二聚体,是目前人类凋亡抑制蛋白家族分析最多的基因之一。临床研究证实[7],Survivin可表达于大部分肿瘤组织,只在小部分正常成年人组织中存在表达,其表达程度、位置、途径及相应癌组织亦存在显著差异,故Survivin成为一些肿瘤筛选及评估的重要指标。非黑色素瘤相关研究证实[8],在21例基底细胞癌病例中,81%(17/21)表现为Survivin阳性;26例鳞癌病例中,92%(24/26)表现为Survivin阳性。Gelmini等[9]对316例结直肠癌组织中Survivin表达情况进行检测,按腺瘤分化程度由高到低,Survivin表达量依次增加,凋亡指数随之减少,Ki-67指数及微血管密度随之升高,说明Survivin于细胞恶性转化早期出现,且在癌变相关环节中发挥诱导作用。兰涛等[5]通过免疫组化法对55例结肠癌组织、33例癌旁组织及15例正常结肠组织中Survivin表达情况进行分析,发现Survivin在结肠癌组织中的表达率显著升高,且结肠癌组织>癌旁组织>正常结肠组织,说明Survivin可参与结肠癌发生过程;同时,其表达水平与肿瘤淋巴结转移、组织分型、TNM分期存在局限性,且临床分期越高,阳性表达率越强,这可能与结肠癌发生及进展相关。YM155作为一种新型小分子Survivin抑制剂,它能够显著降低Survivin的表达,并在结肠癌模型中显示抗肿瘤活性[10]。

1.2Survivin参与肿瘤浸润、转移Survivin在结肠癌组织中的表达与肿瘤的浸润和转移密切相关。Survivin可能通过调节肿瘤细胞的代谢途径,如糖酵解和氧化磷酸化,来支持肿瘤细胞的生存和增殖[6]。姚红兵[11]的研究通过组织芯片技术及免疫组化法对126例结肠癌患者肿瘤组织中Survivin表达量进行测定,并进一步分析Survivin表达量与患者临床病理特征间的关系,结果显示,在所有结肠癌病例中,该基因主要表达于癌细胞,但在间质细胞、内皮细胞及癌细胞相邻的正常黏膜细胞中不表达;同时该研究亦表明,Survivin表达量与结肠癌患者年龄、性别、肿瘤大小、浸润深度、淋巴结转移等参数无关,与肿瘤复发,尤其是血行转移存在显著相关性。Survivin在结肠癌肿瘤组织中常表现为选择性表达,而在正常组织中并不表达,是结肠癌发生过程中的普遍事件,且其表达量与肿瘤转移、血管浸润等相关[12]。

1.3Survivin抑制细胞凋亡Survivin通过阻断细胞凋亡信号传导途径,使受损细胞逃避机体免疫系统的监视,从而促进肿瘤的发生和发展[13]。此外,Survivin可能通过阻断细胞凋亡提高癌细胞的生存时间和基因突变风险,进而促进肿瘤的进展[14]。Survivin作为新型凋亡抑制蛋白,常见于结肠癌、肝癌、胰腺癌等肿瘤组织,且表达量显著增加,可通过上调其表达量阻断各因素诱导的细胞凋亡,然而Survivin表达量上调通常意味着生存期缩短及预后较差,说明其在肿瘤起病及进展过程中扮演重要角色[15]。临床研究显示[13],Survivin可通过阻断正常细胞凋亡信号传导途径导致受损细胞逃避机体免疫系统监视,使其无法被清除,进而导致受损细胞存活率增加,累积量增多而造成优势克隆,最终促进肿瘤起病及进展。其次,Survivin可能通过阻断细胞凋亡提高癌细胞生存时间及细胞其他基因突变风险,如肿瘤基因大鼠肉瘤病毒(ratsarcomavirus,Ras)突变及肿瘤抑制基因DCC、p53缺失可诱导结肠癌起病及进展[14]。此外,最近有研究表明[16],Survivin不仅参与调节细胞凋亡和细胞周期,还可能通过影响肿瘤微环境中的免疫细胞,如T细胞和髓系来源的抑制细胞(MDSCs),来促进肿瘤的免疫逃逸。

1.4Survivin与肿瘤患者预后Survivin的高表达与结肠癌患者的不良预后相关。姚红兵[11]通过建立126例结肠癌患者多因素回归模型对可能影响患者预后及生存期的因素进行归纳总结,发现年龄、性别、组织学类型、淋巴结转移、肿瘤大小、Duckes期、Survivin表达等均可作为影响结肠癌患者预后的独立风险因素;将126例结肠癌患者分为Survivin高表达组、Survivin低表达组,采用Kaplan-Meier法对两组生存率进行评估,同时以log-rank法比较发现,两组患者生存率存在显著差异,Survivin高表达组5年生存率较Survivin低表达组患者显著降低,该研究结果说明,Survivin可影响结肠癌发生及进展过程,极易导致局部和血行复发转移,可作为临床提示预后不良的重要指征。有研究通过对比Survivin阳性表达组及阴性表达组患者5年、10年生存率发现,阳性表达组患者5年、10年生存率较阴性表达组患者显著降低,说明该基因可能对结肠癌患者预后产生影响[17]。然而亦有研究认为,Survivin与基底细胞癌进展、预后并不具备相关性,说明该基因可能对不同类型肿瘤患者预后影响存在差异[18]。

2、Bcl-2

2.1Bcl-2与肿瘤发生发展Bcl-2在多种肿瘤的发生和发展中发挥重要作用。Bcl-2的高表达可延长细胞寿命,增加DNA受损细胞的存活率,从而诱发肿瘤。临床研究证实,Bcl-2可参与小细胞肺癌、乳腺癌、肠道肿瘤等发生发展过程,如有研究通过对Bcl-2表达与乳腺癌患者临床病理特征及预后关系进行分析,发现Bcl-2阳性表达率为50.3%;且其表达量与乳腺癌患者组织学分级、雌激素状态呈显著正相关,与p53、表皮生长因子受体2(HER-2)表达呈显著负相关[19]。Tian等[20]对Bcl-2在胃癌、膀胱癌等肿瘤中的表达情况进行检测,结果显示,其在以上肿瘤组织中的表达量显著升高,且与肿瘤生物学行为具有相关性。上调Bcl-2表达可明显延长细胞寿命,导致存在DNA受损的细胞存活率增加,进而引发其他基因突变风险增加,最终诱发肿瘤。Jiang等[21]研究通过免疫组化法对结肠癌组织、癌旁组织及正常结肠组织中Bcl-2表达进行检测,发现正常结肠组织、癌旁组织中Bcl-2阳性表达率较结肠组织显著降低,且正常结肠组织低于癌旁组织。

2.2Bcl-2与肿瘤浸润、转移Bcl-2的表达与结肠癌患者的淋巴结转移、组织学分级和TNM分期相关,且分期越晚,Bcl-2的阳性表达率越高。此外,Bcl-2可能通过调节肿瘤微环境中的血管生成和炎症反应促进结肠癌的进展[22]。有研究证实,Bcl-2表达量与结肠癌患者淋巴结转移、组织学分级、TNM分期具有相关性,且分期越晚,Bcl-2阳性表达率越高;Bcl-2阳性表达患者5年、10年生存率较阴性表达患者显著降低[23]。Badr等[24]的研究显示,Bcl-2在正常结肠组织及不同级别病变结肠黏膜组织中均存在表达,且其阳性表达率随结肠组织恶性转化而呈增加趋势,同时腺瘤及腺癌中Bcl-2阳性表达率与正常结肠组织及息肉组织中阳性表达率相比差异具有显著性,提示Bcl-2可参与结肠组织恶性转化并扮演着重要角色。

2.3Bcl-2促进细胞凋亡Bcl-2是一种线粒体内膜蛋白,可通过阻断多种因素诱导的细胞凋亡过程,从而提高细胞存活率。Bcl-2与Bax相互作用,调节细胞凋亡过程,其高表达可抑制细胞凋亡。Bcl-2由239个氨基酸残基构成,相对分子质量为26×103,由α及β两种相似蛋白构成,可参与核运输、核微孔复合物及核膜维持发挥重要作用。Bax、Bcl-2均属于Bcl-2家族,前者由192个氨基酸构成,其表达水平上调可诱导细胞凋亡;后者表达水平上调可阻断细胞凋亡过程,两者相互作用是其中心环节[25]。Bcl-2分离自滤泡性淋巴瘤,其既是一种肿瘤基因,亦可作为细胞凋亡抑制因子发挥作用,已被证实其可参与阻断细胞凋亡过程并提高细胞存活率。已有研究证实[26],Bcl-2可阻断肿瘤坏死因子α(tumornecrosisfactoralpha,TNF-α)、p53、热休克等诸多因素刺激产生的细胞凋亡[26]。由于诸多因素激产生细胞凋亡几乎均存在相似的形态学及生化变化,可能是由于不同类型的细胞死亡信号转导通路终将汇聚在同一途径,此时Bcl-2将作用于该途径,进而抑制细胞凋亡发生[27]。

2.4Bcl-2与肿瘤患者预后Bcl-2的表达与结肠癌患者的预后相关。有研究表明[28],Bcl-2阴性表达组患者的总生存率和无瘤生存期显著低于阳性表达组。此外,Bcl-2的高表达与某些化疗药物的耐药性相关,提示Bcl-2抑制剂在结肠癌治疗中具有潜在应用价值。Bcl-2抑制剂如Venetoclax(ABT-199)在结肠癌的临床试验中显示出一定的疗效,尤其是在联合其他靶向治疗时[14]。Li等[29]的研究发现,在大肠肿瘤中,Bcl-2可在全部腺瘤中表达,但在50%的腺癌组织中未检测到Bcl-2表达,提示随着肿瘤去分化,Bcl-2的表达量随之减少。结肠出现非典型性增生时,Bcl-2的阳性表达率随增生严重程度的升高而升高,若出现癌变则又降低。

3、Survivin与Bcl-2的关系

Survivin和Bcl-2在结肠癌等恶性肿瘤中呈正相关,可发挥协同抗凋亡作用。Survivin位于Bcl-2下游,可抑制caspase-3、caspase-7凋亡途径,同时,其表达水平与诸多恶性肿瘤患者病情严重程度及预后具有相关性。两者可能通过相似的转录激活机制在结肠癌中协同发挥抗细胞凋亡作用[30]。目前,已有大量报道显示,Survivin及Bcl-2在结肠癌、宫颈癌等恶性肿瘤组织中呈正相关,可发挥协同抗细胞凋亡作用。Sari等[31]对171例结肠癌组织中Survivin及Bcl-2表达量进行检测,发现两者显著相关。兰涛等[5]的研究显示,在55例结肠癌组织中Survivin及Bcl-2表达呈高度一致性,提示两者可相互促进表达,进而发挥协同作用,并阻断癌细胞凋亡,最终诱导肿瘤发生发展。Survivin及Bcl-2均可被缺少的TATA但富含GC的启动子调控,进而参与细胞转录激活,促进细胞增殖,故我们推测Survivin及Bcl-2可能存在共同或相似的转录激活机制,在结肠癌中协同发挥抗细胞凋亡作用[32]。

总之,Survivin和Bcl-2在结肠癌发生、发展、浸润和转移中起到了重要的作用,两者在抑制细胞凋亡和促进肿瘤进展中具有协同效应。其机制已有较多的研究,但仍需进一步深入研究其在肿瘤微环境中的具体作用机制,以更好地应用于临床实践。未来,结合多组学技术及大规模临床试验,有望进一步揭示Survivin和Bcl-2的调控机制,为结肠癌的精准治疗提供更有力的支持。

参考文献:

[11]姚红兵.Survivin与COX-2在结直肠癌组织中的表达及其临床意义[D].广州:第一军医大学,2004.

基金资助:国家自然科学基金资助项目(82160446); 广西壮族自治区卫生健康委员会自筹经费课题(Z20190717);

文章来源:卢丽霞,吴县斌.Survivin､Bcl-2与结肠癌发生发展及浸润､转移的关系[J].医学理论与实践,2025,38(14):2382-2385.