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微小RNA与射血分数保留的心力衰竭的研究进展

2021-04-14 101 上传者：管理员

关键词：
微RNAs
心力衰竭
每搏输出量
糖尿病
高血压
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心力衰竭是全世界人口死亡的主要原因之一，其特征在于心室充盈或排出受损，导致心排血量受限，伴有呼吸困难、疲劳和运动不耐受等主要症状。而在心力衰竭中，射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)患病率较射血分数减低的心力衰竭(HFrEF)每年增长1%。与HFrEF患者比较，HFpEF患者通常是老年女性，并且有较多的合并症，如高血压、2型糖尿病、肥胖、贫血、慢性肾病、慢性阻塞性肺病和心房颤动等。近年来，微小RNA(microRNA,miRNA)在HFpEF相关病理生理学过程的研究表明，它在其中发挥了重要作用，对于诊断和治疗可能具有较大的应用价值。

1、HFpEF

HFpEF定义为由于呼吸短促引起的功能限制，和(或)由于心功能受损、左心室射血分数≥50%导致静息或运动期间因左心室充盈压升高引起液体潴留的一组临床综合征。50%心力衰竭临床综合征患者为HFpEF。HFpEF风险随着年龄增长而急剧增加，其风险因素包括高血压、肥胖和冠状动脉疾病等。而在HFpEF中，经常发生诸如糖尿病、心房颤动和肥胖等共病症。并且有研究报道，50%受影响个体具有至少5种合并症。诊断为HFpEF后，估计1年和5年病死率分别为20%和50%[1]。

2、miRNA影响HFpEF的进程

miRNA是22个核苷酸组成的小型非编码分子，通过对靶向mRNA进行转录抑制来微调基因表达。HFpEF的发展是一个慢性过程，而miRNA可以通过影响心肌细胞肥大、纤维化、能量代谢等病理生理过程来影响其进程。

心肌细胞肥大是HFpEF的一个基本改变，在肥大心肌细胞中β肌球蛋白重链(β-myosinheavychain,β-MHC)表达特异性增加。已证实β-MHC调节与miR-208a表达直接相关，且miR-208a活性的治疗性抑制不仅能够减弱肥大反应，还能够减弱β-MHC表达[2]。miR-25表达在心脏肥大、纤维化和心力衰竭中以时间依赖性方式受到调节。miR-25模拟物可在心脏重构和心力衰竭的早期阶段发挥积极作用。然而，由于慢性心力衰竭的适应不良影响，miR-25过表达可能是有害的[3]。研究表明，miR-195-5p通过靶向线粒体融合蛋白2和F框/WD-40域蛋白7促进心脏肥大，miR-29a过表达通过调节10号染色体上磷酸酶与张力蛋白同源缺失基因/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白途径和抑制自噬来促进心脏肥大，miR-92b-3p通过靶向心脏神经脊衍生物表达转录因子2抑制血管紧张素Ⅱ诱导的心肌细胞肥大[4]。

心脏纤维化是心力衰竭患者的常见特征，胶原蛋白表达增加，细胞外基质过度沉积，破坏正常心肌结构，使心脏硬度增加，从而导致舒张功能障碍，促进HFpEF的发展。含有miR-21的微血管过表达，通过蛋白激酶B途径促进心肌纤维化[5]。miR-21通过上调抗凋亡基因Bcl-2表达，从而抑制心肌成纤维细胞凋亡，促进HFpEF的发展[6]。在心脏成纤维细胞中，miR-151a-5p、miR-145-3p的模拟物转染在基础和刺激条件下均增加心脏成纤维细胞胶原区域、α平滑肌肌动蛋白和结缔组织生长因子转录水平和1型胶原蛋白表达，证明了其促纤维化功能。miR-145-3p、miR-891a-3p抑制降低了成纤维细胞胶原、结缔组织生长因子mRNA表达和1型胶原蛋白表达，其有抑制心脏纤维化的能力[7]。miR-133抑制心脏肥大和心脏纤维化的进展，促进心脏成纤维细胞重编程为类心肌细胞，改善间充质干细胞存活，并抑制心脏祖细胞凋亡，改善心脏重构[8]。

健康成人心脏中产生的大多数ATP是线粒体氧化代谢的结果，其中70%～90%来自脂肪酸氧化，剩余来自葡萄糖、乳酸、酮体和氨基酸。剩余5%的ATP由糖酵解产生。HFpEF通常伴随着心肌葡萄糖氧化的降低，糖酵解和脂肪酸氧化的增加。研究发现，miR-146a基因失活或抑制可防止压力超负荷条件下心脏肥大和左心室功能障碍的发展，它通过作用于二氢硫辛酸琥珀酰转移酶三羧酸循环酶α酮戊二酸脱氢酶复合物的关键组分来实现这一效果。miR-199a以及miR-214协同调节过氧化物酶体增殖物激活受体δ(PPARδ),PPARδ是心脏能量代谢的关键调节剂，影响心力衰竭期间代谢向糖酵解的转变。两种miRNA的治疗性抑制能够在心力衰竭小鼠模型中恢复线粒体游离脂肪酸代谢，从而改善心脏功能。miR-181c通过靶向作用于线粒体-环氧化酶1mRNA,从而在心肌细胞线粒体中发挥作用，它的过表达诱导线粒体-环氧化酶1表达丧失，导致线粒体-环氧化酶2表达增加和线粒体呼吸复合物Ⅳ重构。复合物Ⅳ成分的不平衡引起线粒体呼吸增加和活性氧产生，导致线粒体功能障碍。而miR-181c/d的遗传缺失通过改善线粒体对氧化应激的反应，导致缺血性心力衰竭模型中梗死面积减小和心功能维持[9]。miR-142-3p不仅可通过直接抑制SH2B衔接因子蛋白1基因表达来减轻心肌肥厚，还可以保护体内外肥厚心肌的线粒体功能[10]。衰竭心肌中miR-195表达增加调节了一种新途径，通过增加对心脏能量代谢必不可少的丙酮酸脱氢酶和腺嘌呤核苷三磷酸合酶乙酰化来直接抑制和通过酶抑制沉默信息调节因子3。研究表明，缺乏miR-29a/b1的小鼠会发生血管重构和系统性高血压以及HFpEF,并且过早死亡[11]。总之，miRNA通过影响线粒体功能或代谢中相关酶来直接或间接影响HFpEF的能量代谢。

3、miRNA与HFpEF合并症

HFpEF合并症发生概率较高，如2型糖尿病、肥胖、高血压、贫血、慢性肾病、慢性阻塞性肺病和心房颤动等，且它们常常与HFpEF的进展与预后相关。

糖尿病可通过几种途径促进HFpEF的发展。首先，糖尿病与全身炎症状态和氧化应激增加有关，引起微血管功能障碍和左心室肥厚。其次，糖尿病加速动脉粥样硬化，导致心肌缺血。第三，肾功能在糖尿病中逐渐受损，导致体积超负荷。由于全身炎症状态和氧化应激增加，糖尿病患者内皮功能受损[12]。代谢综合征和2型糖尿病都与循环miRNA谱改变相关。内皮细胞是健康和疾病状态中循环miRNA的丰富来源，血浆miRNA谱可作为内皮功能评估的指标。研究发现，促血管生成的miR-126和miR-132,其循环和心脏中水平在没有任何已知心血管疾病史的2型糖尿病个体中下调[13]。这些miRNA水平降低与心脏微血管病相关，其中包括毛细血管和小动脉减少以及内皮细胞凋亡增加。据报道，大鼠游泳训练可增加心脏miR-126表达和血管生成。miR-1和miR-21是主要的促纤维化miRNA,并且它们与2型糖尿病中急性心力衰竭存在和严重程度独立相关[14]。miR-1表达与N末端B型钠尿肽前体和半乳糖凝集素3一起可用于预测无症状2型糖尿病患者的心力衰竭发作[15]。此外，miR-21可能是区分心力衰竭+糖尿病和糖尿病的良好生物标志物。可鉴定糖尿病或肥胖相关HFpEF中的特定miRNA特征来进一步探索基于miRNA的疗法，用组织靶向的外泌体递送miRNA拮抗物或miRNA模拟物或可用来治疗微血管功能障碍，进而改善HFpEF。

高血压是HFpEF发生发展的最常见、最重要的危险因素。高血压与HFpEF病理生理联系较为复杂，不仅限于左心室肥厚和舒张功能障碍。研究发现，与无HFpEF高血压患者比较，HFpEF高血压患者外周血单核细胞中miR-26b,miR-208b和miR-499水平显著升高。在这些miRNA中，miR-208b与HFpEF高血压患者功能具有最强的相关性，而miR-26b和miR-499表现出较弱的相关性[16]。伴心力衰竭的冠心病患者与无心力衰竭患者外周血单核细胞中的前8个表达情况不同的miRNA分别是：伴心力衰竭的冠心病患者3种上调的miRNA(miR-222,miR-221和miR-25-5p)和5种下调的miRNA(miR-455-3p,miR-133a,miR-19b-5p,miR-320c,miR-532-3p)。

临床前和临床研究都证明，与慢性肾病相关的因素本身会引起左心室肥厚和纤维化的发展，而不论是否有压力和体积超负荷。慢性肾病特异性危险因素可促进心脏肥大和重构的发展。这些因素可能包括：(1)诱导促纤维化和氧化途径的尿毒症毒素(如硫酸吲哚);(2)促红细胞生成素缺乏引起的肾性贫血；(3)神经激素紊乱，包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统的激活，降低一氧化氮水平；(4)继发性甲状旁腺功能亢进伴高磷血症；(5)成纤维细胞生长因子23,主要参与慢性肾病诱导的矿物质和骨骼疾病；(6)胰岛素抵抗和葡萄糖耐受不良导致心脏代谢并发症。抑制miR-21可以保护5/6肾切除术后大鼠免于发生左心室肥厚，活化的Na+/K+-ATP酶信号可以抑制miR-29b的心脏表达，从而导致慢性肾病中胶原合成的增加。miR-29b和miR-30c的抑制通过靶向促纤维化分子胶原-1a1、基质金属蛋白酶2以及结缔组织生长因子49在慢性肾病心脏纤维化的发展中起着重要作用。心脏抑制miR-208和过表达的循环miR-133a也与慢性肾病中的心脏肥大有关。在5/6肾切除术后8周和(或)9周确认慢性肾病的发展，动物呈现左心室肥厚和舒张功能障碍，表明HFpEF发生。而研究证明，慢性肾病中左心室肥厚和HFpEF伴随着miR-212过表达[17]。miRNA的相关调节在HFpEF合并症治疗上显示出一定的应用前景。

4、miRNA用于HFpEF的诊断和鉴别

在实验研究中，与健康对照比较，HFpEF大鼠miR-21表达显著升高。miR-21通过上调抗凋亡基因Bcl-2,抑制成纤维细胞凋亡，从而促进HFpEF发展。具有或不具有收缩功能障碍的舒张功能障碍患者研究显示，血浆miR-454、miR-142-3p和miR-500水平显著失调。miR-1246在舒张功能障碍、扩张型心肌病和扩张型心肌病继发失代偿性慢性心力衰竭患者中稳定上调。miR-124-5p在扩张型心肌病患者显著上调。在舒张功能障碍患者中，miR-1246水平有高度特异性的诊断准确性，而miR-124-5p对扩张型心肌病预测具有高度特异性的诊断准确性。

新的研究发现，血浆miRNA、miR-3135b、miR-3908和miR-5571-5p在心力衰竭患者中显著上调。ROC分析显示，miR-3135b和miR-3908具有与识别心力衰竭生物标志物N末端B型钠尿肽前体相似的鉴别能力。此外，miR-5571-5p可区分HFrEF与HFpEF。ROC分析显示，miR-3135b和miR-5571-5p的辨别力匹配或超过N末端B型钠尿肽前体的辨别力。循环miRNA可以补充N末端B型钠尿肽前体分析，用于诊断患有多种合并症的患者，从而早期准确地诊断心力衰竭，并改善预后[18]。Wong等[19]发现了一个循环miRNA的子集，可以区分HFrEF和HFpEF独立于糖尿病和高血压等合并症。然而，有研究结果发现，区分HFrEF和HFpEF患者循环miRNA完全不同的特征。在对临床样本研究中发现，血浆中有一些可用于诊断HFpEF的miRNA,包括在HFpEF中减少的miR-133、miR-193b-5p、miR190a、miR-454、miR-494、miR-500、miR-550a-5p,在HFpEF中增加的miR-21、miR-545-5p、miR-1233、miR-1246;可用于鉴别HFpEF和HFrEF的miRNA如下：miR-125a-5p在HFrEF中增加，在HFpEF中无改变，miR-190a在HFpEF中减少，在HFrEF中无改变，miR-550a-5p在HFrEF中增加，在HFpEF中减少，miR-638在HFrEF中减少，在HFpEF中无改变。缺乏用于检测miRNA的标准化方案和绝对定量方法导致目前的实验室内和实验室间变异较大。随着其检测手段的不断发展，循环miRNA可能对HFpEF患者分级以及监测对治疗反应有一定的指导作用。

5、miRNA在临床治疗HFpEF的应用展望

miRNA在心脏肥大、纤维化和重构等病理生理学过程中发挥重要作用，对HFpEF合并症的发展也有一定的调节作用，作为检测指标具有较好的前景，而在治疗方面的应用尚在探究。心力衰竭动物模型显示，外源性miR-1的应用改善了心肌肥厚、纤维化以及细胞凋亡。miR-21通过促进转化生长因子β信号传导被发现是心脏成纤维细胞活化的重要介质，并且它过度表达时诱导动物模型中纤维化发生。减少miR-21转录可减少纤维化，并且减轻心脏功能障碍，以应对压力超负荷。其他miRNA在心脏适应不良过程中具有重要的作用，并在心力衰竭的动物模型中显示出前景，包括miR-30、miR-133、miR-208a、miR-199a、miR-199b、miR-132、miR-212/132、miR-29和miR-101等[20]。越来越多的使用miRNA疗法的Ⅰ期和Ⅱ期临床试验正在开始。虽然基于miRNA的疗法是一种很有前景的治疗心力衰竭的方法，但仍需要解决与服用方法、药代动力学和靶器官及基因特异性相关的几个重要问题。

胡童童,吴青青,唐其柱.微小RNA与射血分数保留的心力衰竭及其合并症的研究进展[J].中华老年心脑血管病杂志,2021,23(04):438-440.