摘要:目的:系统评价亚低温联合促红细胞生成素对治疗新生儿缺氧缺血性脑病有效性及安全性。方法:检索PubMed、Embase、theCochranceLibrary、CBM、CNKI、万方数据库,收集随机对照试验,采用Cochrane系统对文献偏倚进行评估,利用Revman5.3软件提取数据进行Meta分析。结果:最终纳入12篇文献,文献方法学质量均不高。Meta分析结果显示:亚低温联合EPO与单独亚低温治疗比较,血清中枢神经特异蛋白(S100)及神经元特异性烯醇化酶(NSE)浓度均显著下降,S100浓度MD=-0.34,95%CI:-0.43~-0.25,P<0.00001;NSE浓度SMD=-1.74,95%CI:-1.96~-1.51,P<0.00001,均差异有统计学意义;联合治疗法较单独使用亚低温能提高NABA评分,SMD=1.64,95%CI:0.97~2.31,P<0.00001。在安全性评价方面,两者病死率及不良事件发生率均差异无统计学意义(P>0.05)。结论:在治疗新生儿HIE方面应用亚低温联合EPO,能降低血清NSE和S100蛋白的浓度,提高NABA评分和神经功能水平,且具有较好的安全性。
新生儿缺氧缺血性脑病是由于围生期大脑及重要器官缺氧和血液低灌注造成的。据统计,我国每年活产婴儿中新生儿HIE的发生率约为3%~6%,其中在新生儿期约20%死亡,而存活者中约30%可能留有不同程度的远期后遗症[1]。孙金峤等运用Meta分析表明了亚低温对HIE具有良好的疗效和安全性[2],目前认为亚低温治疗持续时间在72h,温度保持在33.5oC为最佳[3]。然而HIE是一个综合各种因素造成的病理生理过程,单纯的亚低温治疗并不能完全阻止脑损伤的整个进程,目前亚低温与其他神经保护剂联合治疗的研究成为一种趋势,促红细胞生成素这种可以迅速通过血脑屏障的神经保护剂,可分别通过激活蛋白激酶A、C、磷酸化核转录因子途径及P13k/Akt途径,抑制神经细胞凋亡并促进其修复[4]。本研究检索亚低温联合促红细胞生成素治疗的相关文献行Meta分析,评估联合治疗法对新生儿HIE的有效性和安全性,为临床应用提供参考。
1、资料与方法
1.1纳入与排除标准
1.1.1研究类型
所纳入研究类型均为临床随机对照试验(RCTs),并除去资料不全或无法获得完整资料的研究,排除动物实验、病例分析、荟萃分析,综述以及非随机对照的临床试验等文献。
1.1.2研究对象
均为确诊HIE的足月儿,对于试验组的性别、出生孕周、出生体重、生产方式、1min及5minApgar评分、妊娠时合并症及原发病与对照组均差异无统计学意义;并排除先天发育异常、先天代谢异常,宫内感染、产前和产时感染,严重的颅内出血及脑膜炎的足月儿。
1.1.3干预措施
治疗组静脉注射或皮下予以促红细胞生成素运用,具体用量,疗程不限,对照组给予安慰剂治疗或空白对照。治疗组与对照组均于生后6h内行亚低温基础治疗,48~72h后复温,并辅以吸氧,镇静,降颅压等常规治疗。
1.1.4观察指标
经治疗后血清中枢神经特异蛋白(S100),血清中神经元特异性烯醇化酶含量水平,生后14~28d新生儿行为神经评估。安全性指标:HIE治疗过程中的病死率、EPO相关不良事件发生,亚低温相关不良事件及HIE并发症等(红细胞增多症,低血压、凝血功能障碍、肝肾功能异常、骨髓抑制、感染、电解质紊乱等)。
1.2检索策略
检索PubMed、Embase、the Cochrance Library、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国知网期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库,检索时间均为建库至2018年4月。中文检索词为缺氧缺血性脑病、窒息、脑损伤、新生儿、促红细胞生成素、亚低温。采用主题词与自由词相结合的方式进行检索,手工检索儿科学相关会议论文、纳入文献的参考文献。
1.3文献筛选和质量评价
由2名研究者独立双盲进行质量评价,意见不一致时通过查阅资料或请教专家讨论后决定。采用Cochrane系统评价手册标准行文献偏倚风险评估:随机分配方法,分配隐藏,对试验实施者、研究对象和结果测量者的盲法,结局资料的完整性(是否描述退出、失访),选择性报告研究结果、其他偏倚来源。
1.4资料分析
制定“文献基本特征表”进行资料整理,内容包括对象、试验组和对照组例数、干预措施、对照措施、结局指标。将治疗后NSE、S100蛋白的浓度值,NBNA评分、病死率、不良事件发生率作为效应量,采用Cochrane协作网提供的Revman5.3软件做Meta分析,若各文献间具有同质性(P>0.1,I2<50%),采用固定效应模型进行Meta分析;若各文献问存在异质性(P≤0.1,I2≥50%),则采用随机效应模型。对于连续性变量,采用加权均方差或标准化均方差作为分析统计量;对于二分类变量,采用比值比作为效应量,各统计量均以95%CI表示。根据可能出现的异质性因素进行亚组分析,必要时行敏感性分析。
2、结果
2.1文献检索情况及基本特征
检索数据库,共检出822篇文献,去除187篇重复文献后余635篇,阅读题目和摘要对文献进行初筛,排除非随机对照试验、动物实验和其他主题不相关文献539篇,对余下96篇阅读全文后复筛,排除与本文干预措施及观察指标不相符文献85篇,最终纳入12篇文献进入研究,其中中文10篇,英文2篇,各个文献的基本特征见表1。
表1纳入文献基本特征
2.2文献质量评价
对纳入的12篇文献行文献偏倚风险评估,有7篇选用的随机方案为低偏倚风险,有2篇提及“随机”,但未对方案进行描述;3篇文献报告分配隐藏及对病人和研究人员采用盲法,其余均未提及盲法;2篇文献指出结局资料无缺失,其余均未提及数据完整性问题;在12篇文献中大部分都不能排除选择偏倚和实施偏倚。
2.3Meta分析结果
2.3.1对血清S100的影响
6篇文献报道了亚低温联合EPO与单独亚低温治疗对HIE病儿血清S100影响的研究,森林图见图1。文献间异质性检验结果为:P=0.002,I2=74%,提示具有异质性,故运用随机效应模型分析,得到Meta分析结果示:MD=-0.34(95%CI:-0.43~-0.25,P<0.00001),提示经治疗后联合治疗组S100浓度均低于对照组。根据EPO使用剂量不同行亚组分析,大剂量亚组(1000U/kg)和小剂量亚组(200~300U/kg)S100浓度与对照组比较均有统计学意义,随机效应模型合并MD值分别为-0.38(95%CI:-0.45~-0.31,P<0.05)和-0.30(95%CI:-0.41~-0.19,P<0.05)。
图1血清S100森林图
2.3.2对血清NSE的影响
共7篇文献报道了亚低温联合EPO与单独亚低温治疗对HIE病儿血清NSE影响的研究,森林图见图2。文献间异质性检验结果为:P=0.11,I2=43%,运用固定效应模型分析,Meta分析结果示:SMD=-1.74(95%CI:-1.96~-1.51,P<0.00001),提示经治疗后联合治疗组NSE浓度均低于对照组。大剂量亚组(1000U/kg)和小剂量亚组(200~300U/kg)与对照组比较均有统计学意义,固定效应模型合并SMD值分别为-1.55(95%CI:-1.90~-1.20,P<0.05)和-1.87(95%CI:-2.17~-1.58,P<0.05)。
图2血清NSE森林图
2.3.3NABA评分
7篇文献报道了联合治疗组与亚低温组NBNA评分,森林图见图3。文献间异质性检验结果为:P<0.00001,I2=87%,随机效应模型分析后得到Meta分析结果示:SMD=1.64(95%CI:0.97~2.31,P<0.00001),提示经治疗后联合治疗组比对照组NBNA得分有明显提高。另外,亚组分析结果示,大剂量亚组(1000U/kg)和小剂量亚组(200~300U/kg)与对照组比较均差异有统计学意义,SMD值分别为1.00(95%CI:0.30~1.69,P<0.00001)和1.92(95%CI:1.02~2.81,P<0.00001)。
图3NABA评分的森林图
2.3.4安全性评分
5篇研究报道了联合治疗组与亚低温组病死率,森林图见图4,文献具有同质性,采用固定效应模型进行Meta分析,结果示OR=0.51,95%CI:0.20~1.27,联合治疗组与亚低温组的病死率差异无统计学意义,P>0.05。另外,2篇文献报道了治疗前后血红蛋白Hb、血小板PLT的变化,森林图见图5,运用随机效应模型分析得出治疗前后数值差异与对照组无统计学意义,MD值分别为6.54(95%CI:-26.76~39.84,P>0.05)和7.04(95%CI:-23.78~37.87,P>0.05)。此外,有3篇文献[8,15-16]报告联合治疗组和亚低温组在治疗过程中发生以下不良事件,文献间具有同质性,均P>0.1,运用固定效应模型分析示,肾功能损害(OR=0.59,95%CI:0.19~1.77)、肝功能损害(OR=1.33,95%CI:0.69~2.55)、骨髓抑制(OR=1.09,95%CI:0.56~2.14)、全身感染(OR=0.48,95%CI:0.13~1.79)、红细胞增多症(OR=1.15,95%CI:0.35~3.75)、低血压(OR=0.87,95%CI:46.00~1.63)及凝血障碍(OR=0.64,95%CI:0.28~1.45),与对照组比较均差异无统计学意义,P>0.05。
图4HIE病儿病死率的森林图
图5对HIE病儿治疗前后Hb、PLT影响的森林图
3、讨论
根据2011版足月儿缺氧缺血性脑病循证治疗指南,对于HIE病儿除了“三支持,三对症”的疗法外,亚低温疗法是唯一推荐的神经保护治疗措施[17]。但是HIE的发生是由生化级联反应中的多个环节造成的,亚低温疗法只能将死亡率及重大残疾率的发生风险降至50%[18]。目前国内外已经开始了亚低温与其他神经保护剂联合治疗的研究。EPO在新生儿脑损伤中可促进神经母细胞增殖、迁移和分化,致使受损的基底神经节和皮质神经的重新形成[19]。有证据表明,即使是在新生啮齿动物受伤后的1周内开始使用,仍然能够增加轴突的数量,降低脑白质损伤的程度及改善其行为能力[20]。另外随着使用剂量的增加,脑脊液内EPO浓度也在缓慢上升[16],并且有人发现即使早期加大剂量(3000U/kg)重组人促红细胞生成素对早产儿也是安全的,不会导致死亡或重大不良事件发生[21]。
本研究利用Meta分析探讨亚低温联合EPO对HIE病儿血清NSE、S100蛋白、神经功能评分及不良事件发生率的影响。与单独亚低温治疗相比较,联合治疗法能显著降低HIE病儿血清NSE和S100蛋白的浓度,提高NABA评分。血清NSE、S100蛋白作为脑损伤的标志物,其水平的高低可判断损伤的范围和严重程度[22]。本研究表明联合治疗法对HIE病儿脑损伤的疗效显著,并且有助于提高神经功能水平,具有神经保护作用。
另外本研究不仅分析了两者联合的使用疗效,还探讨了相关并发症及不良事件的发生。EPO在治疗脑损伤的同时,还有激活血管内皮细胞,促进红细胞、血小板生成的作用,可能造成血栓及红细胞增多症[23]。但本研究发现联合治疗组血红蛋白、血小板治疗前后差值,及红细胞增多症的发生率与单独使用亚低温治疗组比较均无统计学意义。其余不良事件发生率,例如治疗过程中的死亡人数,肝肾功能损害、凝血功能障碍、低血压与对照组差异不明显,说明与单独使用亚低温治疗相比联合治疗组并不增加不良事件的发生。
本研究仍然存在着不足:(1)方法学质量均不高,大多研究未报道隐藏分组情况,且未提及对病人及研究者采取双盲,因此选择偏倚和实施偏倚无法做出判断,影响研究结果的真实性和可靠性,故需更多高质量,大样本的研究提供更加充分的证据;(2)结局指标NABA评分,均由新生儿医师评定,受个人能力、经验等主观影响较大,另外EPO的疗程,使用方法,及亚低温治疗时采取的温度、方式、持续时间等差异较大,这可能是Meta分析异质性存在的原因,且因纳入文献数量较少,未做剂量反应关系分析,故需要进一步大量的临床试验,采用客观指标进行分析探讨;(3)纳入的文献缺少远期的随访,对于HIE病儿今后的生活质量、学习能力及神经系统相关后遗症缺少证据;(4)仅有3篇文献报道了可能导致的不良反应,仍需更多高质量的随机对照试验证明联合治疗法的安全性。
综上,亚低温联合EPO较单独亚低温治疗在治疗HIE上临床效果更加明显,且是安全可行的。但由于受纳入试验方法学质量限制,本系统评价结果的准确性有待进一步提高,尚需进一步开展设计科学的随机对照试验,为亚低温联合EPO治疗HIE的应用提供证据。
参考文献:
[1]邵肖梅,叶鸿瑁,丘小汕.实用新生儿学[M].4版.北京:人民卫生出版社,2011.
[2]孙金峤,陈燕琳,周文浩.亚低温治疗新生儿缺氧缺血性脑病临床效果的Meta分析[J].中国循证儿科杂志,2009,4(4):340-348.
[5]邓秀睿.不同剂量EP0治疗新生儿缺氧缺血性脑病疗效及安全性评价[D].温州:温州医科大学,2014.
[6]陈桃英,王晓蕾,李雅雯,等.亚低温联合促红细胞生成素治疗中重度新生儿缺氧缺血性脑病的疗效[J].江苏医药,2014,40(1):47-49.
[7]郭晓燕.全身亚低温与促红细胞生成素联合治疗新生儿缺氧缺血性脑损伤的疗效与安全性[D].郑州:郑州大学,2006.
[8]林碧云,顾秋芳,张鹏,等.亚低温联合促红细胞生成素治疗足月儿缺氧缺血性脑病的安全性观察[J].中国循证儿科杂志,2015,10(2):85-89.
[9]田桦,黄晓莉,张丽君.亚低温联合促红细胞生成素对重度缺氧缺血性脑病新生儿血清中神经功能指标的影响[J].海南医学院学报,2017,23(10):1381-1383.
[10]薛学良.亚低温联合促红细胞生成素对新生儿缺氧缺血性脑损伤的疗效观察[J].中国处方药,2017,15(2):70-71.
[11]杨勇.促红细胞生成素联合亚低温治疗重度HIE的效果及1年发育的影响[J].湖南师范大学学报(医学版),2017,14(4):34-37.
[12]张燕飞.选择性头部亚低温联合促红细胞生成素治疗新生儿缺氧缺血性脑病的临床观察[J].临床合理用药杂志,2016,9(19):114-115.
[13]张金华,刘立刚.亚低温联合促红细胞生成素治疗新生儿缺氧缺血性脑损伤的疗效观察[J].中国实用神经疾病杂志,2016,19(1):77-79.
[14]黄健,唐晓霞.亚低温联合促红细胞生成素治疗新生儿缺氧缺血性脑病疗效观察[J].海南医学,2017,28(22):3728-3729.
[17]卫生部新生儿疾病重点实验室复旦大学附属儿科医院《中国循证儿科杂志》编辑部GRADE工作组中国中心.足月儿缺氧缺血性脑病循证治疗指南(2011-标准版)[J].中国循证儿科杂志,2011,6(5):327-335.
许婧,丁周志,刘娜娜,苏晓宇.亚低温联合促红细胞生成素对新生儿缺氧缺血性脑病有效性及安全性Meta分析[J].安徽医药,2020,24(05):849-854.
分享:
新生儿遗传代谢病筛查(Newborn metablic screening,NBS,简称“新生儿疾病筛查”)旨在新生儿早期对一些代谢紊乱的患儿进行早期诊断,以便及时对患儿进行早期治疗,从而减少新生儿的致残率和死亡率。新生儿疾病筛查开始于20世纪60年代初,全世界上百万的遗传代谢病患儿通过新生儿疾病筛查得到早期诊断和治疗。
2024-04-24新生儿重度高胆红素血症是临床常见新生儿疾病,如血液中游离胆红素浓度过高易通过血脑屏障导致胆红素脑病,患儿出现不同程度神经系统后遗症,及时、有效干预可防止胆红素脑病发生。目前治疗新生儿重度高胆红素血症的方法包括光照疗法、换血疗法、药物治疗等,但基层医疗机构无法实施新生儿换血疗法。
2024-04-15感染性疾病是导致新生儿残疾甚至死亡的重要因素[1]。新生儿的免疫系统和生理功能尚未发育完善,一旦出现某些条件致病菌引发感染,将会给新生儿特别是早产儿的生命健康带来严重威胁[2]。由于新生儿在胎龄、体质量和疾病状况方面存在较大差异,且细菌耐药的形势日趋严峻,故新生儿抗感染药物治疗比成人和一般儿童更具挑战性[3]。
2024-04-10新生儿败血症是新生儿常见感染性疾病之一,往往缺乏典型临床症状,且病情进展迅速,如并发严重的脓毒性休克,则抢救难度大,预后较差。早期诊断及治疗对降低新生儿败血症导致的新生儿死亡率及减少后遗症具有重要作用。血培养是诊断败血症的金标准,但阳性率低、耗时长、所需采血量多。
2024-04-05新生儿缺氧缺血性脑病(hypoxic-ischemic encephalopathy,HIE)是由于围生期窒息引起的新生儿脑损伤,是导致新生儿期死亡和儿童伤残的主要原因之一。严重缺氧会导致大脑组织在生理、细胞及分子水平上发生复杂的变化,造成不可逆转的神经损伤,包括脑瘫、听力和视力障碍、记忆困难和认知功能障碍。
2024-03-28葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症是临床常见的遗传性代谢疾病,呈X连锁不完全显性遗传,临床表现以新生儿黄疸和溶血性疾病为主,发病较凶险,被临床认定为新生儿急重症之一,极端情况可能引起新生儿胆红素脑病,影响患儿智力发育,导致严重后遗症甚至危及生命。
2024-03-11在国际输血协会(ISBT) 命名的血型系统中,Diego为第10号血型系统(DI,010),包含22 个血型抗原(DI001~DI022),其中最具有临床意义的2个对偶抗原分别是Dia 和Dib。Diego血型系统中抗-Dia,抗-Dib和抗-Wra 是临床上最有意义的同种抗体,可引起轻重程度不等的胎儿新生儿溶血性疾病(hemolytic disease of the fetus and newborn, HDFN)和溶血性输血反应。
2024-03-08新生儿继发性肺动脉高压(PH)在新生儿重症监护室(NICU)中并不少见,一旦发展成新生儿持续肺动脉高压(PPHN),其病死率为7.3%~20.6%[。研究表明,血液高凝状态及肺血栓形成引起的血管内梗阻与成人慢性阻塞性肺部疾病急性加重期合并PH的发生有密切关系。研究还发现,部分红细胞增多症新生儿也可能发生PPHN。
2024-02-29新生儿败血症作为新生儿时期重要感染性疾病,主要由病原体入侵患儿血液产生毒素所致,具有高发、进展迅速、病情险恶等特点,若未及时接受有效治疗可危及新生儿生命健康。研究指出,革兰阳性菌、大肠埃希菌等作为诱发新生儿败血症的主要病原菌,及时实施有效抗感染治疗对遏制疾病进展及预后改善具有重要裨益。
2024-02-28肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae, KP)是社区和医院中常见的一种病原菌。近年来随着临床对碳青霉烯类抗生素的过度使用,耐碳青霉烯类细菌的检出率不断增加。据中国细菌耐药监测网数据显示,我国新生儿2019、2020、2021年耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌(CRKP)的检出率分别为14.5%、15%和13.4%,远高于老年组(>65岁)、成人组(14~65岁)和儿童组(<14岁)。
2024-02-28人气:16733
人气:14129
人气:14036
人气:13220
人气:13024
我要评论
期刊名称:中华新生儿科杂志
期刊人气:3381
主管单位:中国科学技术协会
主办单位:中华医学会
出版地方:北京
专业分类:医学
国际刊号:2096-2932
国内刊号:10-1451/R
邮发代号:82-30
创刊时间:1986年
发行周期:双月刊
期刊开本:16开
见刊时间:4-6个月
影响因子:1.035
影响因子:1.188
影响因子:1.636
影响因子:0.607
影响因子:0.711
400-069-1609
您的论文已提交,我们会尽快联系您,请耐心等待!
你的密码已发送到您的邮箱,请查看!