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脂质运载蛋白2水平与骨代谢及骨质疏松的相关性

  2021-04-05    78  上传者:管理员

摘要:目的:探讨老年2型糖尿病患者血清中脂质运载蛋白2(lipocalin-2,LCN2)与骨代谢及骨质疏松的关系。方法:选取2018年1月至2020年6月西宁市第一人民医院收治的老年2型糖尿病患者184例,根据骨密度(bonemineraldensity,BMD)测定结果分为骨质疏松组44例、骨量减少组58例及正常组82例。比较三组患者的25-羟维生素D、Ⅰ型胶原交联羧基末端肽、Ⅰ型前胶原氨基端延长肽、全段甲状旁腺素、血钙、血磷、谷丙转氨酶、谷草转氨酶及胱抑素C、BMD、空腹血糖及糖化血红蛋白水平。采用酶联免疫吸附试验检测血清LCN2水平。采用Pearson法分析血清LCN2与各参数的相关性;通过logistic逐步回归分析老年2型糖尿病患者骨质疏松的危险因素;采用受试者工作特征(receiveroperatingcharacteristic,ROC)曲线下面积评价LCN2对骨质疏松的预测价值。结果:与正常组比较,骨质疏松组和骨量减少组病程更长,空腹血糖及糖化血红蛋白水平更高,25-羟维生素D、股骨颈BMD、腰椎BMD、Ⅰ型胶原交联羧基末端肽、Ⅰ型前胶原氨基端延长肽及LCN2水平更低,骨质疏松组的胱抑素C水平更高,差异有显著性(P<0.05)。与骨量减少组比较,骨质疏松组病程更长,空腹血糖及糖化血红蛋白水平更高,25-羟维生素D、股骨颈BMD、腰椎BMD、Ⅰ型胶原交联羧基末端肽、Ⅰ型前胶原氨基端延长肽及LCN2水平更低,差异有显著性(P<0.05)。Pearson相关分析显示,LCN2与空腹血糖、糖化血红蛋白呈负相关,与Ⅰ型胶原交联羧基末端肽、Ⅰ型前胶原氨基端延长肽、腰椎BMD及股骨颈BMD呈正相关。Logistic回归分析显示,病程、空腹血糖、糖化血红蛋白、Ⅰ型前胶原氨基端延长肽及血清LCN2均为老年2型糖尿病患者发生骨质疏松的独立危险因素。ROC曲线分析显示,血清LCN2预测老年2型糖尿病患者骨质疏松的临界值为55.68ng/L,曲线下面积为0.836,灵敏度为84.3%,特异度为75.7%。结论:血清LCN2与老年2型糖尿病患者发生骨质疏松相关,有望成为该类患者的临床预测标志物。

  • 关键词:
  • 2型糖尿病
  • 老年人
  • 脂质运载蛋白2
  • 骨质疏松
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糖尿病是严重威胁人类生命安全的慢性疾病[1],我国糖尿病患者众多,其中老年患者比例超过20%[2]。进入老年阶段后骨密度(bonemineraldensity,BMD)有所下降,易诱发骨质疏松,骨折风险增大[3],老年糖尿病患者的血糖如果长期得不到控制,会破坏其正常骨代谢平衡,继而引发或加重骨质疏松[4],无疑给糖尿病患者骨质疏松及骨折的防控带来巨大压力。脂质运载蛋白2(lipocalin-2,LCN2)属于分泌型糖蛋白,参与调控糖代谢,与2型糖尿病(type2diabetesmellitus,T2DM)及代谢异常等血糖升高类疾病密切相关[5]。既往研究发现骨质疏松患者血液中LCN2表达异常,下调LCN2基因可显著影响干细胞的成骨分化能力[6]。张月辉等[7]的研究证实,LCN2与中年女性BMD存在一定相关性。关于LCN2与老年糖尿病患者骨代谢的相关性报道相对较少。现以老年T2DM患者为研究对象,探讨血清LCN2水平与骨代谢及骨质疏松的关系。


1、资料与方法


1.1临床资料

选取2018年1月至2020年6月本院收治的老年2型糖尿病患者184例,根据BMD测定结果分为骨质疏松组44例、骨量减少组58例及正常组82例。患者均符合《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[2]中T2DM的诊断标准,存在多饮、多食、多尿和原因不明的体重下降等T2DM典型症状,且含以下任一项:(1)任意时间随机血糖≥11.1mmol/L;(2)空腹血糖(禁食至少8h)≥7.0mmol/L;(3)口服葡萄糖耐量试验葡萄糖负荷后2h血糖≥11.1mmol/L。无T2DM典型症状者,需另外再查2h负荷血糖或空腹血糖以明确诊断。入选标准:(1)符合上述T2DM诊断标准;(2)年龄≥60周岁;(3)女性病例需已绝经。排除标准:(1)脏器功能严重受损;(2)近期服用糖皮质激素类、钙剂、维生素D等药物;(3)患有影响骨代谢的疾病,如甲状腺、性腺疾病;(4)无法按要求完成研究。本研究经医院伦理委员会审批,患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2试剂与仪器

OSTEOCORE3双能X线骨密度检测仪(法国MEDILINK公司);Cobase601电化学发光免疫分析仪(瑞士罗氏公司);BK400全自动生化分析仪(山东博科生物产业有限公司);糖化血红蛋白(glycosylatedhemoglobin,HbA1c)分析仪(西门子DCAVantage);人25(OH)D3试剂盒(比利时DIAsource免疫公司);酶联免疫吸附试剂盒(上海纪宁实验有限公司);低速自动平衡离心机(北京北利时代公司)。

1.3研究方法

1.3.1临床资料收集

收集患者的性别、年龄、身高、体重,计算体重指数(bodymassindex,BMI),收集相关病史、生化指标、尿微量白蛋白/肌酐(microalbumin/creatinine,mAlb/CRE)等临床资料。

1.3.2血指标检测

所有患者禁食至少8h,清晨空腹条件下采集静脉血,采用Cobase601电化学发光免疫分析仪检测25-羟维生素D[25-hydroxyvitaminD,25(OH)D]、Ⅰ型胶原交联羧基末端肽(typeIcollagencrosslinkedC-terminaltelopeptide,CTX)、Ⅰ型前胶原氨基端延长肽(procollagentype1N-terminalpropeptide,P1NP)、全段甲状旁腺素(intactparathyroidhormone,iPTH);采用BK400全自动生化分析仪检测血清钙、血清磷及谷丙转氨酶(alanineaminotransferase,ALT)、谷草转氨酶(glutamicoxaloacetictransaminase,AST)、胱抑素C(cystatin-C,Cys-C)水平,采用己糖激酶法检测空腹血糖(fastingbloodglucose,FPG)水平;采用高压液相色谱法检测HbA1c值;采用酶联免疫吸附试验试剂盒测定血清LCN2水平,具体步骤严格按说明书进行。

1.3.3BMD测定

由经过培训的专科技术人员负责检测,检测前必须先测量标准体模以确保仪器的准确性。检测时,调整患者体位以适应不同位置BMD的测定;双侧股骨一般选取股骨颈、大转子、粗隆间进行检测,椎骨则选取L1—L4腰椎前后位进行检测。采用OSTEOCORE3双能X线骨密度检测仪进行测定,可通过仪器自带软件进行结果计算和分析。

参照世界卫生组织标准[8]进行评价,结果用T-Score(T值)表示,代表测得的受试者BMD值与同种族和性别健康成年人的骨峰值之比。(1)BMD正常:T值≥-1.0标准差(SD);(2)骨量减少:-1.0SD>T值>-2.5SD;(3)骨质疏松:T值≤-2.5SD。

1.4统计学处理

使用SPSS25.0软件进行统计分析。计量资料经Kolmogorov-Smirnov检验符合正态分布,以均数±标准差表示,组间比较应用单因素方差分析;计数资料以例(%)表示,组间比较应用χ2检验;采用Pearson法对血清LCN2与各参数的相关性进行分析;通过logistic逐步回归分析老年T2DM患者骨质疏松的危险因素;绘制受试者工作特征(receiveroperatingcharacteristic,ROC)曲线,分析LCN2对骨质疏松的预测价值。P<0.05为差异有显著性。


2、结果


2.1三组临床资料比较

三组患者的病程、25(OH)D、FPG、HbA1c、股骨颈BMD、腰椎BMD、CTX、P1NP及LCN2水平差异有显著性(P<0.05),BMI、年龄、性别、血清钙、血清磷、ALT、AST、mAlb/CRE及iPTH水平差异无显著性(P>0.05)。与正常组比较,骨质疏松组和骨量减少组病程更长,FPG及HbA1c水平更高,25(OH)D、股骨颈BMD、腰椎BMD、CTX、P1NP及LCN2水平更低,骨质疏松组Cys-C水平更高,差异均有显著性(P<0.05)。与骨量减少组比较,骨质疏松组病程更长,FPG及HbA1c水平更高,25(OH)D、股骨颈BMD、腰椎BMD、CTX、P1NP及LCN2水平更低,差异均有显著性(P<0.05)。见表1。

表1三组临床资料比较

2.2LCN2与各参数的相关分析

Pearson相关分析显示,LCN2与FPG(r=-0.340,P<0.001)、HbA1c(r=-0.296,P<0.001)呈负相关,与CTX(r=0.438,P<0.001)、P1NP(r=0.326,P<0.001)、腰椎BMD(r=0.342,P<0.001)及股骨颈BMD(r=0.319,P<0.001)呈正相关。见表2。

表2血清LCN2与各参数的相关性

2.3老年T2DM患者骨质疏松的危险因素分析

以BMD为因变量(T值≤-2.5,SD为1;T值>-2.5,SD为0),临床资料中具有显著差异的参数为自变量的logistic逐步回归分析,结果显示,病程(OR=5.657,95%CI1.124~28.472)、FPG(OR=5.845,95%CI1.659~20.599)、HbA1c(OR=6.028,95%CI1.210~30.023)、P1NP(OR=0.210,95%CI0.050~0.887)及血清LCN2(OR=0.157,95%CI0.042~0.585)是老年T2DM患者发生骨质疏松的独立危险因素(P<0.05)。见表3。

表3老年T2DM患者骨质疏松危险因素的logistic逐步回归分析结果

2.4血清LCN2对老年T2DM患者骨质疏松的预测价值

为确定LCN2对老年T2DM患者骨质疏松的预测价值,以骨质疏松BMD赋值为1,骨量正常赋值0,以55.68ng/L作为预测的临界值,绘制ROC曲线。结果显示血清LCN2的ROC曲线下面积为0.836,预测灵敏度为84.3%,特异度为75.7%。见图1。

图1血清LCN2预测老年T2DM患者骨质疏松的ROC曲线


3、讨论


糖尿病导致的长期微血管和大血管并发症包括肾病、视网膜病变、神经病变、急性冠脉综合征和卒中,骨质疏松也是糖尿病的并发症之一,但往往遭到忽视[9,10]。既往研究表明,与非糖尿病患者比较,T2DM患者髋部骨折的相对风险增加30%[11]。血糖控制在糖尿病患者骨折风险中具有重要作用,血糖控制不佳的糖尿病患者骨折风险比非糖尿病患者高47%~62%[12]。糖尿病诱发骨质疏松的确切机制仍未明确。T2DM早期阶段,胰岛β细胞功能受损引起的胰岛素抵抗及脂代谢紊乱引起的肥胖可能是骨质疏松的主要危险因素,目前研究认为骨细胞的分化减少与脂肪细胞增加有关[13]。

随着T2DM发展至晚期阶段,胰岛β细胞几乎完全失去功能,机体处于持续的高血糖状态,肿瘤坏死因子-α、白介素等炎症因子会通过多条途径抑制骨细胞分化、增加破骨细胞活力、促使骨矿化相关因子mRNA表达并促进骨吸收[14];另外,T2DM晚期阶段生成的晚期糖基化终末产物也可通过调节转化生长因子-β等多条信号通路降低骨转换率,从而使患者的骨质量下降[15]。研究发现,微血管病变可增加跌倒骨折的风险,考虑与骨质下降有关[16]。由此可知,T2DM与骨质疏松具有密切联系。

LCN2是脂质运载蛋白超家族的一员,由小分子蛋白组成,其特征是存在三个保守基团,具有与有机配体结合的能力,能和特定的细胞表面受体或可溶性大分子形成复合物。LCN2在视黄醇转运、暗显色、嗅觉、信息素转运和前列腺素的酶合成等方面发挥着不同的作用[17]。LCN2可调控脂肪代谢,肝细胞中LCN2的表达增加可显著抑制参与脂肪生成的基因,诱导参与脂肪分解的基因,激活参与脂肪酸氧化的基因,从而影响脂肪生成和脂肪分解之间的平衡[18]。但LCN2对糖代谢和胰岛素抵抗的作用尚存在争议。有研究发现,长期接受LCN2治疗的小鼠胰岛素水平明显升高,提示脂肪组织中的LCN2可促进胰岛素分泌,发挥降低血糖的作用[19]。本研究中,血清LCN2水平与老年T2DM患者的FPG(r=-0.340,P<0.001)及HbA1c(r=-0.296,P<0.001)呈负相关,提示LCN2可能有抑制血糖升高的作用。另外,有研究发现肥胖人群(BMI>30kg/m2)的血清LCN2水平显著低于正常人群,LCN2可能通过调节炎性因子来影响慢性低度炎性反应的程度而进一步影响机体代谢,进而起到抗肥胖的作用[20]。但本研究结果中并未发现BMI与LCN2存在明显相关性,可能与受试群体均为老年患者,且病例数相对较少有关。

LCN2生物作用强大,除与糖、脂代谢相关外,还可通过控制食欲而影响脂肪增长,而脂肪代谢与骨代谢存在密切联系,脂肪组织可通过旁分泌和内分泌调节骨代谢[21]。另一方面,骨是循环中LCN2的主要来源,成骨细胞中LCN2的表达水平约为白色脂肪细胞的10倍[22]。MOSIALOU等[23]的研究表明,成骨细胞来源的LCN2可通过诱导胰岛素分泌维持葡萄糖稳态,提高葡萄糖耐受性和胰岛素的敏感性。还有研究认为高血糖可刺激骨源性LCN2的表达和分泌并使其进入循环,从而促进胰岛素分泌,降低血糖[24]。本研究Pearson相关分析显示,LCN2与老年T2DM患者的骨代谢参数CTX(r=0.438,P<0.001)、P1NP(r=0.326,P<0.001)以及腰椎BMD(r=0.342,P<0.001)、股骨颈BMD(r=0.319,P<0.001)均呈正相关,提示LCN2与骨代谢有关,可能通过影响BMD而发挥保护作用,该结论与王炜等[5]的研究结果相一致。

影响T2DM患者骨质疏松的因素很多,研究认为高龄、长病程、血糖高、低BMI等是男性患者骨质疏松的危险因素[25,26,27]。本研究发现不同BMD患者的病程、25(OH)D、FPG、HbA1c、股骨颈BMD、腰椎BMD、CTX、P1NP及LCN2差异有显著性(P<0.05)。逐步logistic回归分析结果显示,病程(OR=5.657,95%CI1.124~28.472)、FPG(OR=5.845,95%CI1.659~20.599)、HbA1c(OR=6.028,95%CI1.210~30.023)、P1NP(OR=0.210,95%CI0.050~0.887)及血清LCN2(OR=0.157,95%CI0.042~0.585)均是骨质疏松的独立危险因素。ROC曲线分析结果显示,血清LCN2水平对老年T2DM患者骨质疏松具有良好的预测作用,灵敏度和特异度均超过75%。本研究选择的样本相对较少,考察的影响因素相对局限,且未深入探讨LCN2的作用机制,存在一定的不足,有待进一步深入研究予以证实。

综上可知,老年T2DM患者的血清LCN2水平与骨质疏松的发生相关,提示临床可以此为突破口加强对T2DM及骨质疏松的防控。


参考文献:

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