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2型糖尿病大血管病变与血清生化物的研究进展

2021-04-20 71 上传者：管理员

摘要：冠状动脉粥样硬化性心脏病作为最常见的糖尿病大血管病变，也是2型糖尿病患者死亡的主要原因，但由于糖尿病自身神经病变的影响，当出现冠心病相关的临床症状时，病变程度往往已经达到晚期，因此有必要予以早期无创检查。研究发现，糖尿病患者血清晚期糖基化终末产物、同型半胱氨酸、膀胱抑素C、瘦素、维生素D水平同糖尿病大血管病变存在密切联系，文章就血清生化指标与糖尿病大血管病变的关联性进行综述。

关键词：
冠心病
瘦素
糖尿病
维生素D
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从2007—2017年，中国成年人的糖尿病患病率略有上升，研究结果表明，糖尿病在我国是一个重要的公共卫生问题，并且随着人口老龄化及饮食结构的改变，全球2型糖尿病患者数量急剧增长，据估计，2019年全球糖尿病患病率为9.3%(4.63亿人),到2030年将上升至10.2%(5.78亿人),到2045年将上升至10.9%(7亿人),且大部分集中于发展中国家[1,2]。这将成为社会及个人巨大的经济负担。糖尿病已成为全球危害最大的慢性病之一，糖尿病血管病变常分为大血管病变和微血管病变，其中冠状动脉粥样硬化性心脏病是其最常见的类型，动脉粥样硬化性心血管病(ASCVD)也是2型糖尿病患者(T2DM)死亡的主要原因，在一项带有趋势分析的综述中，2型糖尿病心血管结局的病死率近50年来仍呈现上升趋势[3]。2型糖尿病患者冠心病的患病率和严重程度均高于无T2DM者[4]。因糖尿病自身神经病变的影响，冠心病发现时常常已处于晚期，临床诊治效果不佳。研究发现，许多糖尿病患者发现严重的冠状动脉粥样硬化时，常常还未出现相应的临床症状，通过临床症状判断糖尿病患者是否存在冠状动脉病变并不可靠，因此需要对糖尿病人群进行冠状动脉病变程度常规筛查。因此本文对近年来冠状动脉病变程度评估的血清生化物进行综述，以供不宜或不愿行有创检查的患者选择性应用，尽早评估糖尿病患者大动脉病变程度，予以早期干预。

1、2型糖尿病大血管病变机制

近年研究发现，T2DM与ASCVD之间存在密切的内在联系，主要涉及的机制包括胰岛素抵抗、脂代谢异常、高血糖、氧化应激、慢性炎性反应等，而其中最主要的是胰岛素抵抗和高血糖[5,6]。

胰岛素抵抗是T2DM的病理生理基础，近年来多名学者通过研究证实了胰岛素抵抗与动脉粥样硬化发生的相关性，研究发现内皮功能障碍是动脉粥样硬化的关键因素，其特征是内皮一氧化氮合酶衍生的一氧化氮生物利用度降低，而胰岛素抵抗与内皮型一氧化氮合酶活性降低、一氧化氮生成和血管内皮细胞内皮黏附分子表达增加有关[7],表明胰岛素抵抗促进了动脉粥样硬化的发生发展。在晚期动脉粥样硬化过程中，胰岛素抵抗可促进血管平滑肌细胞死亡导致纤维帽变薄，巨噬细胞死亡，再加上吞噬细胞清除缺陷，促进斑块坏死[8]。所以胰岛素抵抗在动脉粥样硬化过程中起重要作用，是导致糖尿病大血管病变发生的最重要的机制之一。

T2DM的大血管病变较非糖尿病人群的动脉粥样硬化更严重，动脉粥样硬化早发、进展迅速，同时还会累及多支动脉[9]。近年来研究发现，关于高血糖导致动脉粥样硬化的机制是多样且复杂的。T2DM患者中与血管再生修复相关的干细胞有不同程度的病变，而血管干细胞的数量和功能与血糖呈负相关，高血糖导致了血管内皮再生失调[10]。此外，氧化应激及由膜水通道蛋白的异常激活引发炎性反应通路的激活，也被认为是高血糖导致大血管病变的关键事件[11]。

2、2型糖尿病大血管病变与血清生化物

2.1晚期糖基化终产物水平与大血管病变

晚期糖基化终末产物(AGEs)是蛋白质、脂质、核酸等大分子物质与葡萄糖或其他还原糖在非酶促条件下发生促糖基化反应之后的产物[12]。在正常机体中糖基化反应缓慢进行，但在老化过程中，特别是在糖尿病持续高血糖、应激、肾功能异常等情况下，AGEs生成加快，排出减少，导致AGEs水平升高。近年来多项研究发现，AGEs会加速血管内皮的衰老，使老年糖尿病患者更大几率发生包括动脉粥样硬化在内的血管病变，在糖尿病血管衰老及并发症、动脉硬化中起着关键性作用[13,14,15]。Fishman等[15]认为，AEGs通过3种主要分子机制发挥致病作用：修饰胞外蛋白、修饰胞内蛋白，以及通过与细胞表面晚期糖基化终产物(RAGE)受体结合激活级联信号，以上3种机制均有可能参与心血管疾病的发生和发展。

2012年Laakso等[16]研究发现，糖尿病患者组织中AGEs水平明显增高，并与动脉粥样硬化病变严重程度相关。王卫定等[17]研究发现，在非糖尿病组冠心病患者中AGEs较无冠心病者升高，但不同冠状动脉病变支数亚组间比较未见统计学差异，而糖尿病组中冠状动脉无病变亚组及单支、多支病变亚组AGEs水平依次升高，得出AGEs促进冠状动脉粥样硬化的发生、发展，且与糖尿病患者冠状动脉病变程度呈正相关。因此AGEs可作为预测大血管病变程度的生物标志物之一。

2.2同型半胱氨酸水平与大血管病变

近年研究表明，高同型半胱氨酸血症(HHcy)不仅是心血管疾病的独立危险因子，在糖尿病患者中，血清同型半胱氨酸水平升高可预测T2DM患者的死亡及冠状动脉事件的风险[18,19]。同型半胱氨酸属于一种含硫的非蛋白氨基酸，是甲硫氨酸循环的产物，主要用来维持体内含硫氨基酸的平衡。T2DM因出现胰岛素分泌减少甚至缺乏，使得体内同型半胱氨酸代谢紊乱，导致血清同型半胱氨酸水平上升。而血清中高水平的同型半胱氨酸通过对血管内皮、平滑肌细胞、凝血因子等的影响导致血管疾病的发病率增加，许多研究表明，同型半胱氨酸血症的水平可以直接反映出血管病变的严重程度。

目前认为高水平同型半胱氨酸与大血管病变的相关机制如下：(1)血管内皮损伤。内皮功能障碍是动脉粥样硬化最早的指标，研究表明，同型半胱氨酸通过上调内皮细胞中NOX4和NOX2的表达而显著增加氧化应激，从而损伤血管内皮[20]。T2DM和HHcy均是内皮功能障碍的危险因素，Hu等[21]研究发现，T2DM合并HHcy患者内皮功能低下，导致大血管病变加速。(2)血管平滑肌细胞增生。在各种局部刺激下血管平滑肌成骨分化是血管钙化发生的关键机制之一。Zhu等[22]认为Hcy通过KLF4-RUNX2相互作用调节血管钙化，并表明Hcy诱导的RUNX2活性增强增加了血管平滑肌的钙化。(3)激活血栓形成。血清同型半胱氨酸可增强凝血因子表达，启动凝血途径，降低血栓调节蛋白表达[23],增加血小板黏附性并诱导人血小板内源性活性氧种类生成，这可能导致钙离子的活化，进而促进血小板聚集。(4)血脂代谢异常。同型半胱氨酸硫内酯与ApoB蛋白的游离氨基反应形成同型半胱氨酸结合肽，引起低密度脂蛋白聚集，同型半胱氨酸诱导低密度脂蛋白发生氧化反应，从而使内膜下泡沫细胞堆积启动动脉粥样硬化过程[24,25]。综上所述，同型半胱氨酸参与了2型糖尿病大血管并发症的形成和发展，是2型糖尿病大血管并发症的危险因子和预测指标。

2.3膀胱抑素C水平与大血管病变

膀胱抑素C(CysC)是一种强效的胞外半胱氨酸蛋白酶抑制剂，可由有核细胞稳定分泌，主要抑制胞外蛋白酶的活性，CysC还能促进内皮细胞小管的形成，并表现出血管生成特征[26]。Ma等[27]对14项研究(723例T2DM患者和473例健康对照者)进行Meta分析，结果表明，T2DM患者CysC水平明显高于健康对照组。虽然T2DM中CysC是评估肾功能变化的内源性标志物，但是多项研究表明，CysC水平与动脉粥样硬化关系密切[28,29]。

CysC是半胱氨酸蛋白酶的内源性抑制物，在动脉粥样硬化的血管组织中CysC与半胱氨酸蛋白酶失衡，导致细胞外基质降解，同时单核巨噬细胞迁移至内膜，加速动脉粥样硬化的发生。研究也发现，T2DM患者血清CysC与血管并发症、颈动脉壁弹性和亚临床动脉粥样硬化有关[30,31,32]。Vaduganathan等[33]研究显示，CysC与心血管风险独立相关。这些研究提示CysC在T2DM大血管病变中具有重要作用。

2.4血清瘦素水平与大血管病变

瘦素作为一种体内的循环脂肪因子，可与下丘脑弓状核中瘦素受体(LEPR,又称OB-R)结合，其本质为一种抑制食欲的肽激素，调节食物的摄入和能量消耗。瘦素主要从脂肪组织分泌，并与下丘脑弓状核的瘦素受体结合，调节摄食、能量消耗和激素释放。瘦素和胰岛素的作用是相互联系的，有助于体内代谢的平衡，二者在体内的失衡会导致血管内皮损伤的风险加大，进而促进动脉粥样硬化[34]。并且高水平的瘦素与胰岛素抵抗、慢性炎性反应和凝血因子紊乱有关，这些因素都是高血压、代谢综合征或其他心血管疾病的危险因素[35,36]。

胰岛素刺激脂肪细胞分泌瘦素，而血浆瘦素与血浆胰岛素显著相关，如果瘦素水平总是过高，则会发生胰岛素抵抗[37]。研究发现，机体处于胰岛素抵抗时，血清中高水平的瘦素同冠心病的发生密切相关，瘦素参与了T2DM患者冠心病的发生与发展[38]。在生理条件下，瘦素信号维持心脏葡萄糖代谢和脂肪酸氧化的平衡，而在瘦素或瘦素受体缺乏情况下则导致代谢的失衡。能量底物之间的动力学降低导致全身代谢紊乱(胰岛素抵抗、瘦素抵抗、代谢功能障碍和脂肪毒性),导致心脏效率降低(钙受损),进而导致收缩功能障碍和纤维化[39]。目前普遍认同的瘦素促动脉粥样硬化作用机制如下：瘦素可诱导内皮细胞产生慢性氧化应激，从而促进动脉粥样硬化过程，促进血管病理的发展[40];并且瘦素可能促进血管平滑肌细胞的增殖和迁移，并诱导血管细胞钙化，从而促进血管病变的形成和发展[41];此外，在肥胖和T2DM患者中，高瘦素血症导致一氧化氮生物利用度降低，一氧化氮依赖性血管舒张功能减弱，从而导致血管功能障碍[42]。从目前的研究可得知，糖尿病患者血清瘦素水平与大动脉粥样硬化密切相关。

2.5血清维生素D水平与动脉粥样硬化

当皮肤暴露在阳光下受紫外线辐射时，机体通过内源性途径生成了维生素D,自从Askew等在1932年第一次分离维生素D以来，人们逐渐了解了其功能[43]。现在普遍认同维生素D缺乏是胰岛素抵抗形成的重要因素之一[44,45],虽然具体机制尚不十分明确，但研究发现维生素D可减轻与胰岛素抵抗相关的病理程度，如氧化应激和炎性反应。最近，还发现维生素D可以防止与胰岛素抵抗和糖尿病相关的表观遗传改变[44]。而胰岛素抵抗又在动脉粥样硬化的发生发展过程中担任了相当重要的角色[45,46],目前众多研究表明，维生素D水平影响了大血管病变的进程。Ramagopalan等[47]认为维生素D通过其核受体影响内分泌和心血管系统。Legarth等[48]研究发现，维生素D能通过抑制NF-κB通路来减轻血管炎性反应和动脉粥样硬化；Chen等[49]通过对猪的冠状动脉研究发现，维生素D抑制了活化B细胞NF-κB通路的核因子“κ-轻链增强子”,从而减缓了冠心病的进展。

糖尿病患者中25(OH)D水平较低与多血管病变数目增加有关，无明显冠状动脉病变的患者25(OH)D水平最高，明显高于单支、双支和三支冠状动脉病变[50,51]。研究表明，低维生素D水平会升高肾素—血管紧张素—醛固酮系统，引起内皮功能障碍，增加炎性反应[52]。此外，维生素D抑制血管内皮生长因子，促进上皮细胞凋亡，抑制现有动脉粥样硬化斑块内的新生血管，从而使其稳定[53]。维生素D通过下调促凝组织因子和上调血栓调节蛋白等机制使血栓形成事件减少，并且抑制各种黏附分子的表达，从而防止血小板活化，减少纤溶和血栓形成[54,55,56]。研究发现，血清25-(OH)D水平还可对合并2型糖尿病的冠心病患者进行危险分层的评估，试验结果支持25(OH)D可能对冠心病的发生与进展有直接影响[57]。从而得知2型糖尿病患者血清维生素D水平在大动脉病变过程中担任了重要角色，提示检测血清维生素D水平可反映动脉粥样硬化的程度。

3、小结

2型糖尿病患者相关生物标志物的水平与大血管病变的发生、发展及预后密切相关，虽然多数研究受样本量小、技术不成熟或成本过高等局限性，但是血清生化物的检查是一种无创、临床可实际应用的方法，所以仍具有较大的临床意义。因此，重视相关生物标志物的研究，有助于判断糖尿病患者大血管病变的程度和病情预后，为早期诊断、早期干预大血管病变提供临床指导。

参考文献：

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