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沉默信息调节因子1在治疗心力衰竭中的作用研究进展

2024-07-10 47 上传者：管理员

摘要：心力衰竭(HF)是心血管疾病发展至终末状态的临床综合征，沉默信息调节因子1(SIRT1)是依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的去乙酰化酶。本文主要介绍了SIRT1的结构特性及其在HF治疗中的相关作用机制，认为SIRT1上调或下调均能导致线粒体代谢紊乱，加重HF,而靶向调控SIRT1可以减轻HF病理生理学发生和进展，为HF的治疗提供新的思路。

关键词：
HF
代谢紊乱
心力衰竭
心衰
沉默信息调节因子1
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心力衰竭(heart failure, HF)简称心衰，是指心脏出现收缩或舒张功能障碍，无法向组织和器官提供足够的氧和营养物质满足其生理功能需求的一系列复杂的临床综合征，也是各种心血管疾病发展的终末期表现之一[1]。目前我国HF的发病率为1.3%,死亡率为2.8%,严重危害着人们的生命健康和生存质量，是公共卫生事业面临的一大挑战[2]。以往研究[3]表明，调节心肌细胞能量代谢、减轻活性氧积累、改善心肌纤维化、降低细胞凋亡等都是遏制HF发生发展的有效途径[3]。随着研究的深入，发现乙酰化、磷酸化和泛素化等蛋白质修饰也对HF有着重要的影响[4]。无论是染色质的组成成分组蛋白，还是完成四级结构组装的初级蛋白质，其翻译后修饰均可使自身结构和功能更成熟，改善受损细胞的功能[5]。沉默信息调节因子1(sirtuin 1,SIRT1)是一类组蛋白去乙酰化酶[6],通过对蛋白质中赖氨酸、苏氨酸及酪氨酸上残基进行去乙酰化修饰来调节下游基因或者蛋白的表达，改变器官或组织中能量代谢、氧化应激、纤维化、凋亡等在内的多种生物过程。我们通过检索近年来的国内外文献，对SIRT1在HF中的作用及其相关机制进行综述，以期为治疗HF提供新的思路。

1、 SIRT1简介

Sirtuins是一类在生命体中广泛存在的依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotid, NAD+)的脱乙酰化酶，属于Ⅲ类组蛋白脱乙酰酶[7]。目前在哺乳动物中已发现7个Sirtuin家族蛋白，它们分别为SIRT1-SIRT7,并各自分布在细胞内的不同位置：SIRT1、6、7主要位于细胞核，SIRT2主要位于细胞质，SIRT3、4、5主要位于线粒体[8]。Sirtuin家族蛋白成员的分子结构都有一个共同特征，即含有一个催化结构域，这个催化核心区域由一大一小两个结构域组成，包括大的Rossmann折叠结构域和小的锌指结合结构域，其本质是NAD+/NADH结合蛋白。SIRT1是目前Sirtuin家族蛋白中研究最为广泛而深入的成员。SIRT1基因位于染色体10q21.3上，有9个外显子编码，大小为80个碱基对(bp)到2120bp之间。SIRT1的启动子包含一个CCAAT盒和许多个核因子-κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)与GATA转录因子结合位点，以及一个大小为350bp的CpG岛，可编码747个氨基酸的蛋白质。SIRT1可对组蛋白和非组蛋白等转录因子进行脱乙酰化，主要包括过氧化物酶体增殖体激活受体-γ共激活因子1α(peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1α,PGC-1α)、核因子红细胞系2相关因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2)、叉头蛋白转录因子(forkhead-transcription factor, FoxO)、转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)和肿瘤抑制因子p53等，参与调节人体多种生理功能。研究[9]表明，SIRT1在心脏组织中高表达，并具有较强的心脏保护功能。

2、 SIRT1与HF

2.1 调节能量代谢

心肌细胞中线粒体生物氧化产生的ATP是维持心脏功能的主要能量来源。线粒体功能障碍和心脏能量代谢失调会导致心肌组织结构异常和收缩功能下降，逐渐发展成为HF[10]。PGC-1α是存在于线粒体内膜上的核受体转录辅激活因子，与SIRT1关系密切，PGC-1α活性的下降可直接导致心脏能量代谢紊乱[11]。研究[12]发现，SIRT1能作用于PGC-1α,去乙酰化PGC-1α的赖氨酸残基，增加其转录活性，促进心脏的能量代谢。Yu等[13]研究发现，下调SIRT1的表达，会使PGC-1α的去乙酰化能力下降，损害了心肌细胞的氧化磷酸化功能和能量代谢基因转录，最终导致心功能受到损伤，促进HF的发生。Lu等[12]研究发现，SIRT1/PGC-1α信号通路的激活，可以促进线粒体生物合成，提高能量代谢，保护急性HF大鼠。Huang等[14]研究发现，提高SIRT1的活性，可上调PGC-1α的表达，降低线粒体损伤和凋亡，抵抗心脏损伤。过氧化物酶体增殖物激活的受体-α(peroxisome proliferator activated receptor-α,PPARα)能促进代谢基因的转录[15]。Kalliora等[16]研究发现，PPARα可以通过降低SIRT1蛋白的表达水平，增加PGC-1α的乙酰化，从而降低心肌细胞的线粒体功能。腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)是一种能量传感器[17]。He等[2]研究报道，AMPK的上调可以激活SIRT1的活性，增加PGC-1α的表达，加强心肌底物氧化代谢和ATP的正常产生。此外，Kawashima等[18]研究发现，SIRT1的低表达也会减少线粒体的数量和脂肪酸的摄入，最终造成心脏能量供应减少。有趣的是，SIRT1的高表达也会明显导致线粒体功能的异常，这表明在不同的病理生理状态下，SIRT1对下游蛋白的修饰可能存在平衡点，当其被打破后会影响线粒体中能量的释放，后续需进一步探索其具体机制。总之，SIRT1可被PPARα、AMPK所调控并主要通过上调PGC-1α的表达，来保护线粒体功能，调节能量代谢，保持心脏正常收缩和舒张的稳定。

2.2 调节活性氧生成

活性氧(reactive oxygen species, ROS)是机体进行氧化还原反应产生的代谢产物，主要由细胞中线粒体产生，正常情况下能被机体的内源性抗氧化剂消除。在心肌细胞中，ROS生成超过一定水平时，诱发细胞出现病理生理性氧化应激状态，影响肌浆网钙离子的回摄、线粒体的功能及ATP合成，导致心律失常和心室重构障碍，加速HF的发病进程[19]。研究已证实Nrf2能上调体内抗氧化应激基因表达[20]。近年来，研究发现SIRT1能提高Nrf2的表达，增加机体的抗氧化能力，减少ROS的产生[21]。其次，FoxO家族成员也在调节氧化应激中扮演着重要的角色[22]。Wang等[23]研究报道，SIRT1的表达减少，会使乙酰化的FoxO1增多，导致ROS的累积增加。而Zhang等[24]研究发现，通过上调SIRT1,可以增强FoxO3a的脱乙酰化程度，清除过量的ROS。研究[25]发现，转录因子NF-κB是细胞炎症反应的关键核转录因子，参与氧化应激反应的调节。Ren等[26]研究发现，上调SIRT1的表达可以促进NF-κB复合体的p65亚基去乙酰化，抑制其介导的炎症，抵抗氧化应激反应的发生。此外，还有研究[27]报道，成纤维细胞生长因子21(fibroblast growth factor 21,FGF21)也可参与调节抗氧化途径编码基因的表达。Planavila等[28]研究发现，上调SIRT1的表达，可诱导FGF21的分泌增多，从而减少心肌细胞中ROS的产生。总之，SIRT1可以通过参与调控心肌组织中Nrf2、FoxO、NF-κB、FGF21等多种氧化应激因子的表达，减少体内ROS的生成，保护心肌细胞免受氧化应激损伤。

2.3 抑制心肌纤维化

心肌纤维化的典型特征是心肌细胞外基质的过度生成和胶原蛋白的沉积。心肌纤维化不仅减少心室的前负荷，还能降低其射血分数，长时间演变可发展为HF[29]。TGF-β是一种促心脏纤维化的蛋白，并有TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3等3个亚型，其中TGF-β1普遍存在于心肌细胞中[30]。SIRT1是TGF-β基因转录的调节因子，反馈调节TGF-β的表达量，从而发挥促纤维或抗纤维的作用[31]。Bugyei-Twum等[32]研究发现，恢复压力过载小鼠模型的SIRT1活性，可以减少TGF-β1的激活，减轻心脏纤维化和心肌肥厚，降低心室重构的发生率。Han等[33]研究发现，在高同型半胱氨酸血症合并HF患者中，SIRT1的异常下调会导致TGF-β的表达上升，促使成纤维细胞的增殖和分化以及胶原蛋白的积累，继而加重HF病情。Cappetta等[34]研究证明了在阿霉素(doxorubicin, DOX)诱导的心肌病模型中，激活SIRT1可降低TGF-β水平，干扰纤维组织的生成，改善心功能，减缓心肌重构的进展。Liu等[35]研究发现，在异丙肾上腺素(isoproterenol, ISO)诱导的心脏纤维化模型中，SIRT1的过表达可以抑制TGF-β,减少间质胶原沉积，减缓纤维化程度。简而言之，激活SIRT1可以下调TGF-β的表达水平，减少心肌组织中的成纤维细胞异常增殖和分化，进而抑制心肌纤维化的发生。

2.4 调控细胞凋亡

细胞凋亡是一种常见的细胞程序性死亡，在HF患者的病理组织中发现大面积的、弥散的心肌细胞凋亡现象。在缺血性HF患者心肌组织中，心肌细胞凋亡被认为是主要病理生理因素[36]。以往研究[37]表明，心肌细胞凋亡受Bcl-2和Bax相关蛋白的表达及其上游蛋白的调控。Liu等[38]研究发现，SIRT1表达上调，可以通过增加Bcl-2/Bax的比例来抑制心肌细胞凋亡，减轻HF病理生理学发生和进展。Qi等[39]研究发现，SIRT1能够抑制线粒体分裂，减轻心肌细胞凋亡。而Huang等[40]研究发现，降解SIRT1会导致HSF1乙酰化增强，促进心肌细胞凋亡的发生。Prola等[41]研究发现，SIRT1可使eIF2α的赖氨酸(K143)残基去乙酰化，减少内质网应激诱导的心肌细胞凋亡，延缓HF进程。总而言之，SIRT1可以对转录因子HSF1、eIF2α去乙酰化，通过调节凋亡相关蛋白的表达(如Bcl-2,Bax等),抑制HF患者的心肌细胞凋亡。

3、总结与展望

综上，已有大量研究证实SIRT1在HF中发挥了重要作用，诸如调节心肌细胞的能量代谢、减少ROS积累、改善心肌纤维化及降低细胞凋亡等。SIRT1作为一种翻译后修饰的调节蛋白，其功能多样，目前已明确能参与上述多条重要信号通路的去乙酰化修饰。事实上，修饰蛋白质的功能复杂多样，尤其在研究其与转录因子的直接相互作用机制方面易受机体内环境变化的影响。如上，SIRT1在不同的内环境下，不论其异常上调或异常下调均可能导致线粒体代谢发生紊乱，从而加重HF。笔者认为转录因子作为基因转录的起始元件，能影响多种基因的表达，在不同模型或生理条件下，SIRT1的表达可能会导致不同的结果，因此，深入研究SIRT1与转录因子的直接或间接机制是有必要的。其次，在目前国内外研究中，对SIRT1的靶分子还需充分挖掘，尤其是近年来新发现的环状RNA、长链非编码RNA。研究[42]发现，SIRT1在肿瘤中广泛参与非编码RNA的调节，而在HF中SIRT1是否亦参与需要进一步研究。与探索SIRT1作用机制相比，寻找与SIRT1特异性结合的小分子药物可能是治疗HF更加有效的手段。槲皮素等黄酮类天然产物在介导SIRT1治疗心衰的过程中发挥着一定的作用，但是否还存在有类似作用的其他天然成分，仍需要我们进一步的探索与挖掘。随着未来研究的深入开展，SIRT1的具体作用将被充分解析，为临床上治疗HF和开发有效新药提供可能。

参考文献:

[1]王伴.不同剂量美托洛尔对慢性心力衰竭患者的治疗效果分析[J].湖北科技学院学报(医学版),2023,37(4):326

[6]张凤,王煜嘉,谢敏,等.鞘内给药SRT1720抑制炎症痛的病理机制研究[J].湖北科技学院学报(医学版),2020,34(3):205

基金资助:国家级大学生创新创业训练计划项目(2022122140010); 湖南省自然科学基金项目(2022JJ40294);

文章来源:李素云,阳绅,陶顺,等.沉默信息调节因子1在治疗心力衰竭中的作用研究进展[J].湖北科技学院学报(医学版),2024,38(04):364-368.