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浅析新型冠状病毒期间的研究进展

2020-03-05 1087 上传者：管理员

摘要：2019年12月31日，中国湖北省卫生委员会宣布了一系列不明原因的病毒性肺炎病例，最早的一例发病于2019年12月1日[1]，武汉市华南海鲜批发市场被怀疑与之相关。后续研究表明，这一系列肺炎与一种新型冠状病毒感染相关。2020年1月12日，世界卫生组织正式将造成武汉肺炎疫情的新型冠状病毒命名为“2019-nCoV”。2020年2月11日，世界卫生组织将新型冠状病毒感染的肺炎命名为“COVID-19”。与此同时，国际病毒分类委员会将新型冠状病毒命名为“SARS-CoV-2”。在湖北发现新型冠状病毒感染后，我国各省及全球多个国家均出现相同病毒感染病例，这对全球公共卫生造成了巨大威胁。本文主要对SARS-CoV-2基因结构特点、传染源及传播途径、致病机制、临床特点及药物治疗等方面进行综述，为后续研究及防治提供参考。

关键词：
感染
新型冠状病毒
病原学
研究进展
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1、病原学

在武汉不明原因肺炎(COVID-19)发生后，我国立刻对其进行相关研究。目前认为SARS-CoV-2为COVID-19的病原体。该新型冠状病毒于2020年1月7日由我国国家疾控中心自武汉的患者身上成功分离出，后浙江省疾控中心生物安全三级实验室及广东省疾病预防控制中心均成功分离出该新型冠状病毒毒株。传统上，要将一种微生物鉴定为某种疾病的病原体需要符合科赫假设。但由于SARS-CoV-2发现时间较短，目前尚无动物模型进行后续相关验证性实验，这无疑是研究者们需要继续深入研究的领域之一。

冠状病毒（CoV）为直径80~120nm的正链单股RNA病毒，其下分四个类型，即α-冠状病毒（α-CoV），β-冠状病毒（β-CoV），δ-冠状病毒（δ-CoV）和γ-冠状病毒（γ-CoV）[2]。在此次新型冠状病毒发现之前，已有6株CoV被证实可感染人类。其中急性呼吸系统综合症冠状病毒（SARS-CoV）和中东呼吸综合症冠状病毒（MERS-CoV）均在世界范围内引起了严重急性呼吸道疾病的暴发[3]。即2002—2003年在中国大陆、香港和其他多个地方爆发的SARS-CoV感染[4]，以及自2012年以来在阿拉伯半岛持续性流行的MERS-CoV感染[5,6]。两者死亡率分别为10％和37％[1]。其余四种冠状病毒（CoV‐229E、CoV‐NL63、CoV‐OC43、CoV‐HKU1）可引起较轻的急性呼吸道疾病:普通人类冠状病毒HCoV-OC43和HCoV-HKU1以及HCoV-229E可引起儿童和老年人的普通感冒以及下呼吸道感染，而HCoV-NL63被认为可引起（伪）小儿麻痹和细支气管炎[7]。

由于冠状病毒分布广泛、遗传多样性及重组频繁的特点，以及人类活动范围的扩大,导致跨物种传播时常出现。这使得新型冠状病毒很可能会定期在人体内出现。此次在中国武汉发现的SARS-CoV-2就是一种新型冠状病毒，是迄今为止发现的第7种可感染人类的冠状病毒。其基因组大小为29891个核苷酸，包含两端非翻译区基因和一个完整的开放阅读框基因[8]，可编码9860个氨基酸[9]。SARS-CoV-2基因组排列顺序为5'-复制酶多聚糖蛋白（orf1/ab）-结构蛋白[刺突糖蛋白（spike，S）-小包膜糖蛋白（envelope，E）-膜糖蛋白（membrane，M）-核衣壳蛋白（nucleocapsid，N）]-3'[9]。SARS-CoV-2与SARS-CoV、MERS-CoV同属于β-CoV[10,11]，且其基因组与SARS-CoV基因组表现出较高的序列同源性（LU等[10]的研究提示为79%，CHAN等[9]的研究提示为82%）。

目前研究发现，SARS-CoV-2基因组在两个核心位置具有高度变异性。一个是ORF1ab基因中的沉默变异[12]，另一个为氨基酸ORF8中的多态性[9,12]。据预测，ORF8中的突变会导致其两个变异体（即ORF8-L和ORF8-S）[12]，导致蛋白质的结构异常。在对SARS-CoV-2进行结构分析时发现，其刺突糖蛋白及核衣壳蛋白发生突变[13]。这提示SARS-CoV-2具有独特的基因组特征及结构特征，需要进一步的研究以明确其在病毒复制及致病机制中的作用。

2、致病机理

冠状病毒主要是通过其表面的S蛋白识别靶细胞上的相应受体进入细胞，从而造成感染的发生。在既往的研究中发现了几种可被冠状病毒结合的受体，如可与SARS-CoV结合的ACE2受体[14]和可与MERS-CoV结合的CD26受体[15]。由于SARS-CoV-2S蛋白与SARS-CoVS蛋白存在基因序列的相似性（XU等[11]的研究提示为76.47%）及结构相似性[9,16]，提示SARS-CoV-2可能与SARS-nCoV共享相同的受体。之后的研究结果也证实了这一假想：在细胞实验中，研究者发现ACE2对于SARS-CoV-2进入细胞是必需的[17]。同时有报道指出，SARS-CoV-2S蛋白与人血管紧张素受体（ACE2）之间具有很强的结合亲和力[11]，其结合自由能为–50.6kcal/mol，而SARS-CoVS蛋白与ACE2之间的结合自由能为–78.6kcal/mol。这基本确定SARS-CoV-2是通过Spike-ACE2途径进行传播。值得注意的是，单个N501T突变（对应于SARS-CoV中的S487T突变）可能会明显增强SARS-CoV-2RBD与人ACE2之间的结合亲和力[16]。这提示我们应密切监测SARS-CoV-2的进化，防范新突变的发生。

3、传染源及传播途径

3.1 野生动物至人类的跨物种传播

SARS-CoV-2来源尚不完全明确，初步考虑为野生动物。最初有学者发现，SARS-CoV-2刺突糖蛋白内的同源重组可能会促进其在蛇与人之间进行跨物种传播，从而提出其可能来源于蛇类动物[18]。但这一推测很快被其他学者所质疑，并提出体内可寄居多种β-CoV的蝙蝠有可能是SARS-CoV-2的自然宿主。LU等[10]发现，SARS-CoV-2与2018年在中国东部舟山采集的两种蝙蝠源性SARS样冠状病毒bat-SL-CoVZC45和bat-SL-CoVZXC21密切相关（同一性为88％）。ZHOU等[17]的研究提示SARS-CoV-2与蝙蝠冠状病毒RaTG3具有92％的序列同一性。高山等[19]对SARS-CoV-2进行溯源分析后得出结果支持SARS-CoV-2源自中华菊头蝠。

此次SARS-CoV-2的传播很有可能是人类与蝙蝠之间的相互作用所致。其中一种途径是蝙蝠-人类。但由于蝙蝠夜间活动与冬眠的生活习性，使其与人类接触较少，考虑多为一些特定的原因才使两者发生联系。武汉周边多山，野生动物聚集，不排除野外游玩或食用野生动物造成传播。另一种途径可能是蝙蝠-中间宿主-人类。与此次肺炎相关的华南海鲜批发市场虽然存在野生动物售卖的情况，但并未发现蝙蝠。所以，SARS-CoV-2从蝙蝠到人的跨物种传播过程中，很有可能与SARS-CoV相同，还有中间宿主存在。目前对于中间宿主的研究尚无定论，WAN等[16]的研究提出猪、雪貂、猫和灵长类动物可能为其中间宿主，这也许是后续进一步研究的方向。

3.2 人类至人类的传播

在COVID-19爆发初期，患病病例多与华南海鲜市场相关，但后续出现大量与其无关的病例及多例家庭集群、医护人员感染的情况[20]，提示在野生动物跨物种传播给人类后，又出现人与人之间的传播[21]，受感染的人类成为除野生动物之外的又一传染源。目前认为SARS-CoV-2主要传染源为COVID-19患者，而对于处于潜伏期的SARS-CoV-2感染者是否存在传染性还存在争论，需要进一步研究。

SARS-CoV-2在人与人之间的传播途径与SARS-nCoV及MERS-nCoV相似，主要为呼吸道飞沫传播，亦可通过接触传播。最近有研究发现，ACE2不仅在肺AT2细胞、食道上皮和分层上皮细胞中高表达，而且在回肠和结肠的吸收性肠上皮细胞中也高表达，提示消化系统是SARS-CoV-2感染的潜在途径[22]，不排除消化道传播可能，需要进一步研究证实。另外，武汉儿童医院近期确诊1例出生仅30小时的感染者，不排除SARS-CoV-2母婴垂直传播的可能性。

4、疾病流行状况

基本传染数表示传染病传播能力的强弱。当RO值＞1时，提示该传染病会以指数方式散布，成为流行病。对SARS-CoV-2的相关研究表明，COVID-19的RO值估计在2.24至3.58之间[23]。而与其同属β-冠状病毒的SARS-nCoV及MERS-nCoV的研究显示：SARS的RO值估计在2~5[24]，MERS的RO值估计在2.7~3.9[25]。这提示我们此次病毒传播能力强。同时目前研究提示，人群对SARS-CoV-2普遍易感，其患病严重程度与年龄及罹患基础疾病（高血压、糖尿病、心血管疾病等）呈正相关[26]，这与SARS和MERS感染后情况相似[27,28]。综上所述，COVID-19传播能力强，易感人群基数大，需尽快采取行动避免更大规模的扩散。

5、临床特点

5.1 临床表现

根据目前的研究发现，SARS-CoV-2感染后的临床特征与先前所发现的β-CoV感染后的临床特征相似。发病时最常见的症状有发热、干咳、肌肉疼痛，这些症状与SARS-CoV和MERS-CoV感染有些相似[28,29]。但与之不同的是，很少有SARS-CoV-2感染的患者出现明显的上呼吸道体征和症状（如咽痛、鼻塞等），这提示表示SARS-CoV-2的目标细胞可能位于下呼吸道。左为等[30]的最新研究发现，肺中表达ACE2的细胞有83%是Ⅱ型肺泡上皮细胞（AT2），这在一定程度上解释了为什么患者下呼吸道症状明显。此外，SARS-CoV-2患者很少出现肠道体征和症状（如腹泻、恶心、呕吐）[31]，这与MERS-CoV或SARS-CoV感染者也不相同。值得注意的是，在COVID-19患者当中，存在部分无症状者，这与MERS相似。在一些有关MERS-CoV研究中同样有无症状病例的出现，其所占百分比为12.5％~25％[32]。另一个需要注意的现象是，部分重症或危重症患者在病程中表现为低热甚至不发热，这提示我们不能由单一症状判断患者病情情况。

5.2 辅助检查

实验室检查方面，患者表现出病毒感染的血象特征（即淋巴细胞减少、白细胞减少或正常），多数患者C反应蛋白（CRP）及血沉升高，部分患者可出现肝酶、肌酶、肌红蛋白升高的情况[1,20]。同时在患者鼻咽试子、痰、下呼吸道分泌物、血液、粪便等标本中均可测出SARS-CoV-2核酸。SARS-CoV-2感染者胸部影像学多在感染初期表现为多发小斑片影及间质改变，后进一步发展为双肺多发磨玻璃影，严重者可出现肺实变，胸腔积液少见。

6、治疗与药物研发

由于尚无针对冠状病毒感染的治疗药物，目前对于冠状病毒的治疗方案多以缓解症状、预防继发感染、减少并发症发生以及进行器官功能支持为主。其他一些治疗方法多来自于治疗SARS、MERS及流感的经验。如使用恢复期血清及激素治疗。恢复期血清可能含有对抗病毒的抗体，理论上应对感染者有一定治疗效果。在以往SARS治疗中，恢复期血清的疗效并不稳定[33]，所以其在SARS-CoV-2治疗中的作用还需进一步确认。另外，在2003年SARS爆发时，激素曾大量用于治疗，但由于近期对SARS和MERS患者的研究表明，接受皮质类固醇激素不会降低死亡率，反而会延迟病毒清除[33-35]，所以在此次对SARS-CoV-2感染患者的治疗中，激素类药物的使用也应谨慎。

由于抗冠状病毒特效药尚处空白，对特效药的研究与开发无疑是研究热点之一。目前已知SARS-CoV-2可通过Spike-ACE2途径感染人体，因此，以ACE2作为治疗靶点的药物可能对SARS-CoV-2感染具有一定疗效。对RNA病毒复制起抑制作用的药物，特别是对MERS-CoV和SARS-CoV治疗有效的药物，也是治疗SARS-CoV-2感染的希望药物。如可通过抑制RNA复制从而达到抗多种病毒作用的利巴韦林[36]，以及目前已被证实可有效抑制SARS-CoV、MERS-CoV等冠状病毒在细胞内复制的环胞多肽A[37]。

在发现SARS-CoV-2后，各国研究人员也立即启动对药物的相应研究。有学者通过对现有广谱抗病毒药物的筛选，发现洛匹那韦/利托那韦、核苷类似物、神经氨酸酶抑制剂、伦德昔韦、肽（EK1）、阿比多尔、RNA合成抑制剂（如TDF，3TC）、消炎药（如激素和其他分子）、中药（如舒风解毒胶囊和莲花清温胶囊）可能是SARS-CoV-2感染的治疗药物[38]。另有学者通过同源性建模对现有的15种药物进行研究，预测奈非那韦可能是SARS-CoV-2的潜在抑制剂[39]。同时，李兰娟团队近日公布，体外实验中达芦那韦与阿比朵尔能够有效抑制SARS-CoV-2，并建议纳入《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第六版）》中。

参考文献：

[1]陈嘉源,施劲松,丘栋安,等.2019新型冠状病毒基因组的生物信息学分析[J].生物信息学,2020:1-10.

苏石,李小承,蒿花,王晓艳,张明明,耿辉,马茂.新型冠状病毒(SARS-CoV-2)的研究进展[J/OL].西安交通大学学报(医学版):1-8[2020-03-05].