摘要:目的:分析奥沙利铂的超适应证用药,为临床合理用药提供参考。方法:从医院信息系统调取2018年1月1日~2019年6月30日住院病历中使用奥沙利铂的所有医嘱数据。用Excel软件录入患者情况、科室及诊断等信息,并进行统计分析,将病例诊断与美国及日本奥沙利铂说明书、NCCN指南以及国内指南及诊疗规范收载的适应证进行比对。结果:共收集到临床应用注射用奥沙利铂的患者90例,符合说明书适应证患者68例(75.6%),其中转移性/晚期结直肠癌及肝癌分别为52例及16例;奥沙利铂超适应证用药患者22例(24.4%),分别用于胃癌、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、宫颈癌、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、小细胞肺癌及胆管癌。奥沙利铂超适应证用药中,用于胃癌临床证据较为充足,可推荐使用;用于B细胞淋巴瘤及T细胞淋巴瘤可推荐二线治疗;非小细胞肺癌患者不能耐受卡铂或顺铂时,可考虑使用;以目前的临床证据,奥沙利铂可推荐用于胆管癌;用于治疗小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌及宫颈癌,循证医学证据尚不充分,不推荐使用。结论:需进一步对奥沙利铂超适应证用药进行规范和管理,以提高用药的合理性和安全性。
随着我国肿瘤发病率的逐年升高,抗肿瘤药物合理应用日益受到重视。由于肿瘤治疗变化更新快,结合肿瘤患者治疗意愿,抗肿瘤药物在临床实践中超适应证用药比较常见[1,2],因此有必要对抗肿瘤药物超适应证现象进行调查分析。奥沙利铂是继顺铂和卡铂之后的第三代铂类广谱抗癌药,临床应用广泛,与顺铂和卡铂无交叉耐药[3]。课题组对奥沙利铂临床评价分析的前期研究中,发现奥沙利铂超适应证用药问题[3],但没有深入研究奥沙利铂超适应证用药及循证医学评价,既往文献也鲜少通过循证医学的方法评价奥沙利铂超适应证用药现象。本研究通过调查奥沙利铂超适应证用药情况并结合循证医学的方法进行评价,以期为奥沙利铂临床合理应用提供参考。
1、资料与方法
1.1 资料来源
通过我院HIS系统调取2018年1月1日~2019年6月30日出院病历中使用注射用奥沙利铂(江苏恒瑞医药股份有限公司,规格:50mg/支,批准文号:国药准字H20000337)的所有患者资料。
1.2 方法
1.2.1 奥沙利铂超适应证用药判定
注射用奥沙利铂说明书(江苏恒瑞医药股份有限公司)规定的适应证:①晚期/转移性结直肠癌;②晚期/转移性肝癌。注射用奥沙利铂用于转移性/晚期结直肠癌及转移性/晚期肝癌以外其他肿瘤患者判定为超适应证用药。
1.2.2 注射用奥沙利铂超适应证用药调查
利用Excel2010软件记录出院病历中使用注射用奥沙利铂患者的科室、姓名、性别、年龄、诊断等信息,如患者合并多种肿瘤疾病,查阅化疗告知同意书,必要时与临床医师沟通,征询临床实际情况,确定与注射用奥沙利铂治疗目的相符的肿瘤疾病诊断。
1.2.3 注射用奥沙利铂超适应证用药证据的收集及循证医学证据等级评价
检索美国和日本奥沙利铂说明书的用药适应证;查阅《美国国立综合癌症网络(NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCN)临床实践指南》(以下简称“NCCN指南”)及国内相关指南及诊疗规范收载的奥沙利铂用药证据。
搜索Micromedex数据库,对奥沙利铂超适应证用药进行Thomson分级。Thomson分级主要从有效性,推荐级别和证据等级三方面进行描述。有效性等级包括治疗有效(ClassⅠ),证据支持有效(ClassⅡa),有效性具有争议(ClassⅡb)和治疗无效(ClassⅢ)4个等级;推荐级别包括推荐使用(ClassⅠ)、大多数情况下推荐使用(ClassⅡa),在某些情况下使用(ClassⅡb),不推荐使用(ClassⅢ)和不明确(Classindeterminate)5个等级;证据等级包括随机对照试验的荟萃分析,多个设计良好,大规模的随机临床试验(A类);结论冲突的随机对照试验,非随机研究(B类);专家意见或共识,个案报道或系列案例(C类)和没有证据4类[4]。
2、结果
2.1 一般资料
2018年1月1日-~2019年6月30日出院病历中,共90例患者临床应用注射用奥沙利铂312例次,覆盖11种肿瘤疾病,符合说明书适应证的患者68例(75.6%)。其中,转移性/晚期结直肠癌及肝癌患者分别为52例及16例。
超适应证临床应用注射用奥沙利铂的患者22例(24.4%),男18例,女4例,年龄41~83岁,平均年龄64岁。涉及9种肿瘤疾病,其中胃癌患者6例,非小细胞肺癌患者6例,肾癌患者2例,膀胱癌患者2例,宫颈癌患者2例,B细胞淋巴瘤患者1例,T细胞淋巴瘤患者1例,小细胞肺癌患者1例,胆管癌患者1例。见表1。
2.2 奥沙利铂超适应证用药循证证据等级评价
日本奥沙利铂说明书中载明奥沙利铂可用于治疗胃癌,且NCCN指南、国内指南及诊疗规范均有收载;奥沙利铂用于B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤及胆管癌,NCCN指南、国内指南及诊疗规范有收录;而奥沙利铂用于非小细胞肺癌、肾癌、小细胞肺癌、膀胱、及宫颈癌,日本及美国说明书、NCCN指南、国内指南及诊疗规范均未收录。检索Micromedex数据库的Thomson分级系统,发现奥沙利铂用于非小细胞癌、胃癌、非霍奇金淋巴瘤及胆管癌有收录,用于小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、及宫颈癌均未收录。见表2。
3、讨论
22例奥沙利铂超适应证用药患者,男性明显多于女性,可能与胃癌及原发性肺癌多见于男性有关;其年龄分布以老年人群为主,与恶性肿瘤发病的流行病学趋势相一致。奥沙利铂超适应证用药主要集中在胃癌(6例)及非细胞肺癌患者(6例)。目前,日本奥沙利铂说明书中批准了载明可用于胃癌[5]。NCCN发布的胃癌临床实践指南(2019.V2版)[6]、国家卫健委发布的《胃癌诊疗指南》[7]及《胃癌诊疗规范(2018年版)》[8]均提及奥沙利铂是治疗用于胃癌辅助化疗及姑息化疗的一线治疗药物。Thomson分级循证医学数据库也收录了奥沙利铂用于胃癌,推荐级别为Ⅱa。综上,基于目前的临床证据,奥沙利铂用于胃癌治疗,具有较为充分的循证医学证据,可推荐临床使用。
奥沙利铂用于非小细胞肺癌6例,小细胞肺癌1例。NCCN发布肺癌临床实践相关指南[9,10]、国家卫健委发布的《原发性肺癌诊疗规范(2018年版)[11]以及中国临床肿瘤学会分布的《原发性肺癌诊疗指南(2018版)》[12],提及卡铂或顺铂是治疗非小细胞肺癌及小细胞肺癌的一线治疗药物,而未提及奥沙利铂。Thomson分级循证医学数据库中收录了奥沙利铂用于非小细胞肺癌,其推荐级别为Ⅱb,而用于小细胞肺癌而未收录。一项旨在比较奥沙利铂为基础双药联合方案与卡铂或顺铂为基础双药联合方案治疗晚期非小细胞性肺癌有效性的Meta分析结果表明,两者之间的疗效差异无统计学意义,但从总体反应率(overallresponserate,ORR)指标看,更倾向于使用卡铂或顺铂,建议非小细胞性肺癌在不能耐受卡铂或顺铂时,考虑使用奥沙利铂[13]。综上,基于目前的临床证据,奥沙利铂用于非小细胞肺癌,在患者不能耐受卡铂/顺铂时,如需继续使用铂类药物时,可考虑使用。而奥沙利铂用于小细胞肺癌,循证医学证据尚不充分,建议不推荐使用。
奥沙利铂用于B细胞淋巴瘤及T细胞淋巴瘤患者各有1例。NCCN发布的淋巴瘤临床实践相关指南[14,15]及国家卫健委发布《淋巴瘤诊疗规范(2018年版)》[16]均推荐奥沙利铂为治疗B细胞淋巴瘤及细胞淋巴瘤二线治疗药物。Thomson分级循证医学数据库收录有奥沙利铂用于非霍奇金淋巴瘤,推荐级别为Ⅱb。综上,建议B细胞淋巴瘤及T细胞淋巴瘤在一线治疗如CHOP方案(环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松)疗效欠佳时,可推荐临床使用。
奥沙利铂用于胆管癌患者1例。目前,尚未有治疗胆管癌的标准化疗方案。NCCN发布的肝胆肿瘤临床实践指南[17]及中国发布的《胆管癌诊断与治疗——外科专家共识》[18]均收录了胆管癌患者可采用吉西他滨+铂类药物(包括奥沙利铂)治疗方案。一项荟萃分析结果也显示,吉西他滨+铂剂方案(包括奥沙利铂)治疗晚期胆道癌的总生存期和无进展生存期明显优于未采用该方案的治疗组[19]。Thomson分级循证医学数据库中也收录了奥沙利铂用于胆管癌,其推荐级别为Ⅱb。综上,基于目前的临床证据,可推荐使用奥沙利铂用于胆管癌。
调查发现,奥沙利铂用于肾癌、宫颈癌及膀胱癌各有2例患者。NCCN发布相关肿瘤临床实践指南[20,21,22]以及国家卫健委发布相关肿瘤诊疗规范[23,24,25],均未收录奥沙利铂用于肾癌、宫颈癌及膀胱癌。Thomson分级循证医学数据库中也均未收录奥沙利铂用于肾癌、宫颈癌及膀胱癌。检索CNKI、VIP、万方数据库及PubMed数据库,未检索到相关Meta分析及高质量随机对照临床试验研究。因此,不推荐奥沙利铂用于肾癌、膀胱癌、宫颈癌治疗。
综上所述,本次调查发现奥沙利铂超适应证应用于9种肿瘤,其中用于胃癌临床证据较为充足,可推荐使用;B细胞淋巴瘤及T细胞淋巴瘤在一线治疗方案不佳时,可推荐使用;用于非小细胞肺癌,在患者不能耐受卡铂或顺铂时,可考虑使用;胆管癌因缺乏标准化疗方案,就目前的临床证据来说,奥沙利铂可推荐用于胆管癌;用于小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌及宫颈癌,循证医学证据尚不充分,不推荐使用。本研究针对肿瘤患者应用奥沙利铂的超适应证用药进行了全面深入分析,为临床规范奥沙利铂合理使用提供了依据。
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