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急性期脑梗死采用替罗非班治疗的效果分析

2020-08-26 5439 上传者：管理员

摘要：目的观察替罗非班在脑梗死急性期患者抗血小板治疗中的效果。方法选取168例急性脑梗死患者,对照组采用双联抗血小板治疗,观察组使用替罗非班治疗,治疗前、治疗后24h、48h及出院时使用NIHSS对2组患者神经缺损功能情况进行评估。结果观察组治疗前NIHSS评分与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05);观察组治疗后24h、48hNIHSS评分与对照组比较,差异均有统计学意义(P<0.05)。观察组平均住院时间小于对照组,但两者差异无统计学意义(P>0.05)。结论替罗非班在脑梗死急性期患者的应用效果优于单纯阿司匹林及硫酸氢氯吡格雷双联抗血小板治疗,能有效改善脑梗死患者急性期的神经功能缺损,还可能缩短患者住院时间。

关键词：
NIHSS评分
急性期
抗血小板治疗
替罗非班
硫酸氢氯吡格雷
脑梗死
阿司匹林
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急性脑梗死约占全部脑卒中的80%,已成为居民因病死亡的首位病因[1]。目前对于发病时间3h或4.5h内急性脑梗死患者使用重组人组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)静脉溶栓治疗的安全性及有效性已得到证实[1],但对于>4.5h的急性脑梗死患者不推荐使用rt-PA静脉溶栓治疗[2],临床上仅有6.4%的患者能够接受静脉溶栓治疗[3],且静脉溶栓对于颅内大血管闭塞引起的急性脑梗死,血管再通率低,临床效果欠佳。对于发病6～24h的急性ICA颅内段或MCA-M1段闭塞,符合DAWN研究或DEFUSE3研究入组条件,已证实血管内治疗组患者预后明显优于药物治疗组[4,5]。对于超时间窗或因禁忌证不能进行静脉溶栓或机械取栓患者,临床上只能积极强化抗血小板治疗。20%～40%急性脑梗死在发病后6h～7d神经功能缺失症状出现渐进性或阶梯式进展[6,7]。与非进展性脑梗死相比,进展性脑梗死患者病死率和重度残疾发生率增加4倍,这也是脑卒中患者急性期重度残疾及死亡的重要原因。寻找一种积极有效的方法阻止急性脑梗死进展及防止血管短时间再次闭塞迫在眉睫。脑梗死急性期发病机制主要与脑血管动脉粥样硬化斑块扩大及破解、血管内皮细胞损伤、血小板活化及聚集、凝血机制激活等有关[8,9]。阿司匹林及氯吡格雷作为经典抗血小板药物,前者主要通过抑制环氧合酶和血栓素A2的合成发挥抗血小板聚集作用,后者主要通过抑制血小板ADP受体而减少ADP介导的血小板激活和聚集。

替罗非班作为一种高效GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂,通过可逆与黏附蛋白竞争性占据受体的结合位点,从而特异且快速地抑制血小板聚集[10]。目前替罗非班在急性冠状动脉综合征血管内治疗及经皮冠状动脉介入治疗中的有效性及安全性已有明确的循证医学证据[11],在治疗急性脑梗死患者中也被临床广泛应用[12,13],但有效性需进一步证实。本次研究选取福建中医药大学附属厦门第三医院治疗的168例急性脑梗死患者,观察替罗非班与双联抗血小板治疗的效果并进行对比分析,采用NIHSS评分评价替罗非班对脑梗死患者急性期神经功能的改善作用。

1、对象与方法

1.1一般资料

采用回顾性分析方法,选取2017-01—2019-02入住福建中医药大学附属厦门第三医院神经内科急性脑梗死患者168例,随机分为对照组及实验组,观察组(替罗非班组)86例,男47例,女39例,年龄41～79(61±4.9)岁。对照组(双联抗血小板组)82例,男38例,女44例,年龄43～81(62.2±5.1)岁。本研究已通过院伦理委员会审核,符合世界医学会(WMA)制定2013版《赫尔辛基宣言》要求。

纳入标准:(1)符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》中关于急性缺血性脑梗死的诊断标准;(2)头部CT或MRI证实为急性脑梗死;(3)首次发病,且发病时间至入院治疗时间≤24h;(4)患者或家属知情同意并配合本次研究及相关体格检查。

剔除标准:(1)脑出血患者;(2)伴心脏瓣膜病变者;(3)既往有使用抗凝药物史;(4)急诊行静脉溶栓患者;(5)急诊行机械取栓患者;(6)伴严重心、脑、肺、肾、肝功能不全者。

1.2治疗方法

对照组采用抗血小板(阿司匹林100mg/次,每日服用1次;硫酸氢氯吡格雷75mg/次,每日服用1次)、降脂、改善循环、营养神经等治疗。观察组采用替罗非班治疗,首次使用时将剂量控制在0.4μg/(kg·min),半小时内完成给药,随后按照0.1μg/(kg·min)给药,持续用药24h,同时给予患者调脂、改善循环、营养神经等治疗。记录患者入院未使用任何药物治疗前、治疗后24h及48hNIHSS评分,并记录2组住院时间。

1.3疗效评价

比较2组治疗前、治疗后24h及48hNIHSS评分;比较2组住院时间。

1.4统计学方法

采用SPSS23.0软件进行统计学分析,符合正态分布计量资料以均数±标准差表示,2组比较采用t检验,P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

对照组与观察组用药前NIHSS评分比较差异无统计学意义(P>0.05);观察组用药后24h及48hNIHSS评分与对照组比较,差异均有统计学意义(P<0.05),且观察组NIHSS评分均低于对照组。观察组平均住院时间小于对照组,但差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表12组治疗前后NIHSS评分及住院时间对比

3、讨论

急性脑梗死由于起病急、进展快,残障率、病死率高,因此急性期治疗的效果将最终影响脑梗死患者的预后。目前循证医学已证实,对急性脑梗死较为有效的治疗技术有静脉溶栓、机械介入取栓、抗栓及抗凝治疗等,其中最有效的方法是静脉溶栓或机械介入取栓,其目的均是尽快开通梗死区相关血管,恢复灌注、挽救缺血半暗带,缩小梗死面积,但急性期仍有部分病人由于血栓形成、血管再闭塞或脑水肿等导致神经功能逐渐恶化,影响预后。据统计进展性脑梗死的发生率占全部脑梗死的20%～30%,因此如何防止进展性脑梗死及再通血管再闭是脑梗死急性期治疗的重点、难点,目前通过强化抗栓治疗是值得探索的方法之一。急性脑梗死为大脑动脉粥样硬化导致颅内血管逐步狭窄、闭塞或血栓形成,从而造成相应一系列神经系统损害。血小板激活、黏附和聚集是动脉粥样斑块血栓形成的起始步骤,其最终均通过血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体这一最后途径,当血小板活化后所有糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体分布在血小板细胞膜上,因此阻滞该受体的药物更具有抗血小板活化作用。替罗非班作为一种非肽类的高效GPⅡb/Ⅲa受体竞争性拮抗剂,能有效阻止黏附蛋白与GPⅡb/Ⅲa受体结合,从而阻断血小板的聚集。目前替罗非班已广泛应用于急性心肌梗死患者,且临床效果已被广泛证实。单中心研究表明替罗非班在急性脑梗死整体治疗手段保障基础上加以运用,可使急性脑梗死患者神经功能得以恢复与改善[14],因各研究中心使用替罗非班剂量不一致,样本量偏小,缺乏大样本的随机对照研究进一步证实[15]。本研究使用NIHSS量表评估神经功能缺损严重程度的有效性已在被多项临床研究证实[16],是当前美国国立卫生研究院推荐最常用评价脑卒中的量表之一。

急性脑梗死患者即使使用双抗治疗,临床上仍有6.3%的患者出现卒中复发[17]。符合静脉溶栓患者,溶栓后仍有11.8%的患者出现早期神经功能恶化(NIHSS评分≥4分),其中82%的患者发生持续再闭塞[18]。静脉溶栓联合替罗非班治疗可能会减少再闭塞的发生,且与神经功能结局改善显著相关[19,20]。近些年来,越来越多的单中心研究表明替罗非班在急性缺血性脑卒中静脉溶栓及血管内治疗、颅内大动脉粥样硬化性狭窄围手术期、颅内动脉瘤等治疗中可作为辅助治疗选择[21,22]。在实际临床使用过程中,对于给药方式、剂量、疗程及与其他药物合用方案仍缺乏统一标准。文献[23,24]指出替罗非班能有效预防脑血管再狭窄及再闭塞,血管再通作用良好,使急性脑梗死患者临床结局受益。LIN等[25]指出,在急性脑梗死患者治疗中单独使用替罗非班能有效预防患者神经功能恶化,延缓脑梗死进展。本研究表明在脑梗死急性期患者中使用替罗非班优于单纯双联抗血小板治疗,对改善患者的神经功能缺损有更好的帮助,与既往研究相符,其机制考虑与替罗非班抑制血小板聚集、阻止血栓继续形成,从而避免了血管再闭或再栓塞而引起的神经功能恶化有关[26,27,28]。替罗非班组平均住院时间小于双联抗血小板组,但两者差异无统计学意义,说明替罗非班治疗急性脑梗死患者能一定程度上缩短住院时间。

替罗非班在使用过程中需注意不良反应,如出血及血小板减少,还可能有其他非出血性不良反应,如恶心、发热、头痛、过敏等。临床中在使用过程中需严密监测血小板计数,出血常是血小板减少唯一的表现,轻度出血,如鼻出血、皮下瘀斑、穿刺点血肿,严重出血,如颅内出血、腹膜后出血及心包积血等[29,30]。中国多中心登记研究表明急性脑梗死患者使用替罗非班期间大出血率为0.4%,小出血率为1.2%,随访30d后所有出血率仅0.4%[26]。对于微出血应密切观察,积极对症处理和治疗原发病。如重度出血,应立即停用替罗非班,并对症处理,如输注血小板[31]。本次研究用药过程中未出现上述不良反应,可能与样本量过少有关。

越来越多的临床研究证实了替罗非班在急性缺血性脑卒中、颅内动脉瘤患者血管内治疗中的有效性[27,28],但在药物最佳剂量、用法方面需要进一步探讨。对脑梗死患者在急性期使用替罗非班治疗可以有效防止血栓再形成及血管再闭塞,对改善急性期脑梗死的预后具有良好的社会及经济效益[32,33,34,35]。本研究还存在一定不足,如未进行多中心对照研究,无亚组对比分析,样本量小,缺乏90dmRS随访资料等,这些是今后需要努力的方向。

参考文献：

[28]李久全.盐酸替罗非班氯化钠注射液治疗卒中预警综合征的疗效观察[J].中国实用神经疾病杂志,2019,22(5):473-478.

叶端玲,许文勇,陈琳,何方方.替罗非班治疗急性期脑梗死效果分析[J].中国实用神经疾病杂志,2020,23(16):1424-1428.

基金:厦门市医疗卫生项目(编号:3502Z20189042);福建中医药大学校管课题(编号:XB2019125)