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糖尿病视网膜病变早期诊断技术及其应用

  2022-03-08    225  上传者:管理员

摘要:糖尿病视网膜病变(DR)是一种高血糖引起的,以视网膜微血管损伤、神经退行性病变等为特征的临床常见疾病。近年来随着新技术的发展,手持式免散瞳视觉电生理诊断设备(RETeval)、光学相干断层扫描(OCT)及光学相干断层扫描血管成像(OCTA)技术凭借其无创性、可定量、方便快捷等优势已成为研究的热点及DR早期诊断的重要辅助手段。本文就RETeval、OCT及OCTA的原理及其在DR中的应用进行综述。

  • 关键词:
  • 光学相干断层扫描
  • 光学相干断层扫描血管成像
  • 手持式免散瞳视觉电生理诊断设备
  • 眼部并发症
  • 糖尿病视网膜病变
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糖尿病视网膜病变(DR)是糖尿病(DM)严重的眼部并发症,具有高发病率、高致盲率的特点。糖尿病视网膜病变早期防治研究组(ETDRS)研究表明,90.0%DR患者可通过对DR的早期诊断与及时有效的干预避免发生视力的严重下降,改善其视力预后[1],因此DR的筛查及早期诊断对患者的预后及治疗效果有重要意义。随着对神经血管单元(NVU)概念的提出及检测手段的不断更新,已有许多研究认为DR患者在病变早期,甚至是微血管受到损伤之前就已经发生了视网膜神经节细胞、胶质细胞等神经组织的退行性病变[2,3,4]。研究提示我们应将视网膜的神经级血管视为一个相互作用的整体,结合视网膜电生理功能、神经及血管组织的改变全面分析,从而实现对DR的早期诊断及治疗。

根据ETDRS发布的糖尿病视网膜病变防治指南,DR被认为是一种DM引起的慢性进展性微血管病变,不同程度的微血管病变是DR诊断、分类及治疗的主要依据[1]。临床上针对DR的传统检查主要包括眼底镜、眼底照相及荧光素眼底血管造影(FFA),这些检查存在着一定的局限性。眼底镜检查及眼底照相只能定性地观察视网膜形态学变化,而无法定量分析视网膜的厚度变化,具有主观性强、无法发现早期病变等局限;FFA虽是目前DR诊断的金标准,但FFA不能分层成像、存在荧光素渗漏而影响对血管的观察;同时FFA检测时间较长且具有侵入性,对患者的全身情况有一定限制,不利于患者的依从性[5,6]。因此,手持式免散瞳视觉电生理诊断设备(RETeval)、光学相干断层扫描(OCT)及光学相干断层扫描血管成像(OCTA)凭借其无创性、可量化性、扫描速度快、轴向分辨率高等优势,近年来已成为DR的重要检查。随着技术的进步,人们对DR的认识逐渐加深。然而目前尚缺乏一种被广泛认可的亚临床期诊断指标,因此利用多种检测手段对DR进行早期评估是最可靠的诊断方法。


1、RETeval的原理及优势


视网膜电流图(ERG)是一种临床广泛使用的视网膜电生理功能检测方法,其主要原理是通过记录整个视网膜神经元对不同照度闪烁光刺激所引发的电位变化情况,对视网膜电生理功能进行评估,而视网膜电生理功能的改变一定程度上可以反映视网膜神经系统生理情况。ERG波形的主要参数包括隐式时间和振幅[7]。研究发现在DM患者中,ERG的隐式时间延长,振幅降低出现在特征性的微血管改变之前[8],因此认为ERG可作为DR筛查的检测手段。然而传统的ERG检测过程繁琐,检查前需要对受检者进行散瞳和局部麻醉,且检测时长较长,不适合用于对DM患者进行筛查。

近年来,一种称为RETeval的手持免散瞳便携ERG记录装置被引入临床,RETeval设备是一种便携、非侵入、非散瞳的全视野视网膜电生理(ERG)检测仪器。RETeval主要由红外检测系统、红外敏感型摄像头、皮肤电极片构成(图1[9])。刺激闪光由RGB(红色、绿色、蓝色)组合而成,闪光包括两个强度的照度,即16Td·s和32Td·s;频率为28.3Hz;强度为3.0(cd·s)/m2;脉冲时间为1ms。检测时将电极贴片与设备连接,皮肤电极贴片贴于受检者下睑下方约1cm处,由检测者手持设备,将设备放置于待检测眼前方,嘱受检者注视设备中作为引导的红色固视灯,红外摄像头将受检者瞳孔大小对不同闪烁光照度的反应进行摄像并分析,检测过程约3min。RETeval对受检者的检测指标包括16Td·s和32Td·s照度下的视网膜电生理振幅、隐式时间及瞳孔面积,通过“DR评估”模式进行分析检测结果得到一个综合数据结果,即RETeval的“DR评估得分”,设定正常范围为7.0~19.9分[9,10]。


2、OCT及OCTA的原理及优势


OCT的出现彻底改变了玻璃体视网膜状况的临床评估和研究[11],现已被广泛运用于临床。OCT是基于光学技术和计算机图像分析等技术,由低相干光源和Michelson光纤干涉仪组成,利用低相干光源对眼内不同组织横截面进行扫描的技术(图2[12])。OCT通过光敏测量仪对干涉光进行探测转化为数字,并经计算机处理生成图形及数字,提供定性的视网膜三维断层图像、显示视网膜各层结构,并可定量测量黄斑水肿厚度,视网膜、视网膜神经纤维层(retinalnervefiberlayer,RNFL)厚度等。

近年来在OCT技术发展的基础上,衍生出了OCTA。OCTA利用视网膜血管中流动的红细胞与其周围相对静态组织所产生随机干涉光谱的差别,通过对同一个部位进行连续多次扫描,对同一点多次OCT信号强度进行处理后构建出视网膜微血管网(图3[12]),是一种无需造影剂的、非侵入性的血管成像技术[13]。OCTA可观察视网膜及脉络膜的血管形态、量化血流密度、显示黄斑中心凹无血管区(fovealavascularzone,FAZ)的大小和形状、形成的新生血管,同时还能对黄斑区视网膜各层结构进行分层、定量检测视网膜各层厚度。

OCT及OCTA检查在操作上无创、快捷、可重复性强,有利于提高患者依从性,可用于早期筛查,同时能直观地观察视网膜各层血管形态,提供血管及神经可量化的客观数据,对DR的临床诊断、随访、疗效评价及相关研究有重要意义。OCT及OCTA检查与FFA检查的优势及局限见表1。


3、RETeval在DR中的应用


RETeval是一种手持式的ERG检测仪器,能对受检者对光刺激产生的电信号振幅、隐式时间、闪烁ERG波形及瞳孔面积进行测量,并通过自带程序对这些检查结果进行实时分析,即时报告受检者对应的“DR评估得分”,以达到评估视网膜的电生理功能的目的,进而反映视网膜神经组织的情况。

RETeval设备带有“DR评估得分”,该程序可通过综合分析受检者振幅、隐式时间及瞳孔面积,得出一个综合数据结果,作为“DR评估得分”(图4)。Maa等[14]通过对5组视网膜病变严重程度不同的DM患者468例研究显示,当“DR评估得分”的正常值设定为7.0~19.9分时,对DR检测的灵敏度为83%,特异性为78%,阴性预测值达99%;Fukuo等[15]通过对118例不同严重程度DR患者进行RETeval检测,结果表明,DR的严重程度与隐式时间和幅度之间存在显著相关性;Al-Otaibi等[16]通过分析400例DM患者的RETeval检测数据发现该装置的灵敏度高达95.4%;Zeng等[17]发现“DR评估得分”与HbA1c的升高显著相关。

上述研究表明DM患者早期电生理功能即出现损伤,表现为振幅、隐式时间、闪烁ERG波形及瞳孔面积的改变。RETeval可通过对这些改变的检测及定量分析视网膜电生理功能的损伤程度,间接提示视网膜尤其是视网膜神经节细胞的功能完整性情况。同时RETeval的检测过程为非侵入性、免散瞳,对操作者的技术水平要求较低且能够即时报告检测结果。因此,RETeva可作为首选筛选工具为临床DR筛查提供更快更准确的检测信息,是适用于大规模DR筛查的新兴检测手段。然而,RETeval仍存在一定的局限性,如特异度较低、仅对电生理功能信息进行分析等。因此应将其与OCT、OCTA联合应用,排除视神经等相关疾病的影响,客观且全面地对视网膜情况进行评估。


4、OCT及OCTA在DR中的应用


4.1 OCT

OCT问世以来已经成为临床上针对DR患者黄斑区改变的重要检测工具,其对黄斑水肿程度及范围的检测有利于对DR病程的判断及治疗效果的评价。同时,随着技术的发展,临床及科研工作者逐渐开始利用其对视网膜黄斑以外的病变进行研究,对视网膜各层的形态学检查及定量的厚度检测已经成为新的研究热点。OCT对黄斑情况及视网膜各层厚度的检测有利于DR的早期诊断及治疗,同时也为视网膜神经退行性病变的研究提供了更多的信息和新的思路。

4.1.1 糖尿病性黄斑水肿

糖尿病性黄斑水肿(diabeticmacularedema,DME)指黄斑区毛细血管渗漏所导致的黄斑中心2个视盘直径范围内的视网膜增厚,是发达国家影响DM患者视力的最主要原因。OCT能对黄斑的水肿范围、水肿程度以及各层视网膜组织形态改变进行定性、定量分析[18]。

Arf等[19]回顾性评估了309例406眼DME患者的情况,发现囊样水肿是DME最常见的类型,同时发现黄斑水肿程度与最佳矫正视力呈负相关;Boyer等[20]将1048例DME患者分为3组,分别给予地塞米松(DEX)0.7、0.35mg和假性治疗,应用OCT记录了DEX植入后中央黄斑厚度(CRT)的变化情况,每3mo对治疗后的DME患者进行1次OCT检测,平均随访时间为24.9(中位数16)mo,发现DEX植入物剂量0.7mg组CRT平均降低的均值为-111.6μm,DEX植入物剂量0.35mg组为-107.9μm,DEX植入物0.7mg组和0.35mg组较假性治疗组(-49.6μm)CRT平均降低的均值明显较大(均P<0.001)。

OCT可定量检测黄斑水肿的范围及厚度,其可重复性为临床横向对比及纵向分析提供了可能,为DME治疗方案的研究提供了重要工具。目前OCT已被广泛运用于临床及科研,已成为DME治疗指南中推荐的检查,运用OCT对DME进行人工智能的筛查及随诊已成为研究新热点[21]。

4.1.2 视网膜各层厚度

研究发现,在眼底出现可见的微血管病变之前已经发生视网膜神经病变[22,23,24,25]。视网膜厚度可以间接反映神经节细胞及其轴突等的数量变化,因而通过检测其厚度,可以间接反映细胞的活性,判断视网膜的健康程度[22]。Park等[23]对无DR的2型DM患者与正常健康人群进行OCT检测,发现与正常健康人群相比DM患者RNFL厚度明显变薄,提示OCT可以检测无DR的DM患者早期视网膜损伤情况;史强等[24]研究表明DM患者在发生DR前会出现RNFL变薄、视功能对比敏感度下降;尹玉如等[25]研究发现无DR的DM患者视盘周围RNFL厚度显著变薄,非增殖性糖尿病视网膜病(NPDR)组的RNFL厚度和放射状视盘周围毛细血管丛(RPC)血流密度显著降低。因此利用OCT对视网膜各层厚度进行定量研究,可以间接反映视网膜神经组织的情况,具有早期诊断、早期防治的重要意义。

4.2 OCTA

OCTA现已成为对DR患者视网膜血管情况评估的重要检查,广泛运用于临床,为DR的诊断及疗效分析提供全面且可定量的信息。目前OCTA对DR的检测主要集中于视网膜微血管改变,包括视网膜微血管瘤、视网膜新生血管(RNV)及视网膜缺血情况,如FAZ面积及视网膜毛细血管密度等。OCTA可对无法在FFA上观察到的RPC情况进行评估,并一定程度反映DR患者视网膜神经的早期病变,其对DR患者血管改变的评估不仅可以作为FFA的补充为诊疗提供更全面的信息,还有利于阐明DM对视网膜血管的影响,发现DR的早期病变,并为DR的治疗提供更多思路。

4.2.1 黄斑中心凹无血管区

受DR影响,黄斑旁中心凹的血管组织异常代谢,引起FAZ的扩大及变形,这一改变也被认为是DR最早出现的临床体征。有研究应用FFA与OCTA同时检测DR患者的FAZ面积,发现两者有较高的一致性,证明OCTA技术的可靠性[26]。Takase等[27]应用OCTA测量63例患者FAZ面积,得出表层血管网中FAZ面积在健康对照组、无DR的DM组、DR组中分别为0.25±0.06、0.37±0.07、0.38±0.11mm2,发现在眼底未出现临床征象视网膜病变的DM患者中FAZ面积较健康对照组增加,表明即使在视网膜病变发生之前,糖尿病患者眼部就已经显示出黄斑部的视网膜微循环损伤。提示OCTA可通过对FAZ面积的量化监测其改变,有助于对DR进行筛查及早期诊断,便于随访及疗效评价。

4.2.2 视网膜微动脉瘤

根据DR诊断标准,视网膜微动脉瘤(RMAs)是DR早期形态学的特征性改变,RMAs是由于血管壁损伤后抗压能力降低而导致的局部扩张。

Mendis等[28]运用FFA对10名健康受试者进行检测,并对5只尸体眼进行组织学研究,对两组中来自等效视网膜区域的毛细血管进行形态学和定量分析。在组织学标本中,浅表毛细血管网的密度显著大于深层毛细血管网的密度,但仅30%的FFA图像提供了与组织学相匹配的清晰毛细管图像,FFA图像中的毛细血管网络密度始终低于组织学图像,其提供的有关浅表毛细血管网络的形态学信息不完整,而有关深层毛细血管网络的信息则更少;Haritoglou等[29]研究发现RMAs与DME形成密切相关,RMAs可能是DME发生的预兆。由于OCTA不存在荧光素渗漏,RMAs的形态及大小较准确,其可作为FFA检查的初步检测,有利于完整、准确地观察并量化RMAs病变。同时提示临床可对RMAs进行监测从而提前预防DME的发生。

4.2.3 视网膜新生血管

RNV是由于缺氧、缺血、创伤和肿瘤等原因使得促血管生长因子与血管生成抑制因子之间的平衡被打破而出现的增殖性糖尿病视网膜病变(PDR)特征性体征,可导致玻璃体出血、视网膜脱离和视力丧失[30]。

Lee等[31]通过对8例DM患者的23处视网膜病变进行观察,发现OCTA在观察RNV时相对于FFA更为清晰且检出率更高;Russell等[32]通过对PDR患者651眼的FFA及OCTA检查结果进行回顾性分析发现,OCTA有利于观察新生血管的细微变化,可显示FFA无法显示的病变。由于OCTA的分辨率较高,可检测到FFA无法显示的新生血管病变的细微变化,显像清晰,可重复性强,检出率高,在RNV的检测及疗效分析中有独特优势。

4.2.4 视网膜毛细血管密度

RPC是视盘区域特殊的毛细血管丛,具有血管较长、直及分支少等解剖特点,对高糖及缺血缺氧等病理刺激较敏感[33],OCTA可对无法在FFA上观察到的RPC的情况进行评估,并一定程度反映DR患者视网膜神经的早期病变。Rabiolo等通过OCTA检测发现对照组(健康人群)、DM组的RPC血流密度分别为0.466±0.015、0.448±0.043(P<0.001),与正常对照组相比,没有观察到DR临床指征的DM患者RPC灌注密度更低[34]。Cao等[35]研究发现RPC血管密度与RNFL厚度及最佳矫正视力呈负相关;李海东等[36]发现与健康体检者比较,NDR组患眼平均及各象限RPC血流密度均降低。

目前临床上OCTA主要运用RMAs、RNV等指标评价较晚期DR病变,而RPC主要用于青光眼、前部缺血性视神经病变等疾病中对于神经系统病变的检测。近年来对RPC的研究提示在DR视网膜黄斑区发生微血管改变之前,RPC的血流灌注已经受到影响。OCTA提供的RPC情况,在没有出现DR诊断指征的DM患者中视网膜的血流灌注已经出现了损伤,同时血流密度的改变与视网膜神经组织的损伤存在一定的相关性,提示RPC血流密度的改变可以在一定程度反映DM患者视网膜神经的早期病变。


5、小结及展望


DR对神经及血管的损伤较难逆转,如何实现DR早期诊断、早期治疗是一项重要的社会课题。现阶段实现DR的早期诊断仍有困难。一方面,昂贵的检测费用以及现有技术手段限制了对DR的筛查,如临床上的DR患者多合并有心脏、肾脏等方面的全身疾病,一部分患者不适合行FFA等检查;眼底检查等操作不可量化、对技术要求较好,不适用于基层医院及内分泌等相关科室的筛查。另一方面,目前临床对DR患者的检测及诊治主要针对于微血管损伤及视功能发生损害之后,视功能受到损害之前患者对眼底的检查不够重视。

OCT、OCTA以及RETeval等检查方便快捷、非侵入、依从性高,其检测结果可量化、结果解释简单,可全面、便捷地提供神经组织、血管组织、电生理功能等可定量信息(图5)。在疾病诊断方面,这三种检测手段可重复性强,检测结果可量化,为未来AI诊治及远程诊断提供可能性;在治疗方面,这三种检测手段可以分别从神经、血流及视网膜电生理方面,以NVU作为整体反映DR患者视网膜的早期病理性改变,灵敏全面地在DM患者眼底出现不可逆病变之前,检测高血糖对视网膜造成的损伤,在视网膜神经系统受到不可逆损伤前进行临床干预。研究神经血管损伤及其与DR危险因素的相关性,为DR的早期诊断及治疗提供了新的思路,对DR患者的预后改善具有重大意义。


参考文献:

[24]史强,董晓敏,张明,等.早期糖尿病眼底黄斑区形态及视功能改变的临床研究[J].国际眼科杂志,2020,20(9):1519-1523.

[25]尹玉如,焦万珍,赵博军.糖尿病患者视网膜神经组织变性及微血管损伤研究[J].中华眼底病杂志,2022,38(1):27-33.

[36]李海东,方伟,吴素兰,等.OCTA定量分析无临床可见糖尿病视网膜病变的2型糖尿病患者视盘旁血流密度[J].国际眼科杂志,2021,21(5):915-918.


文章来源:尹玉如,赵博军.糖尿病视网膜病变早期诊断技术及其应用[J].国际眼科杂志,2022,22(03):438-442.

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