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基于网络药理学探究葛根治疗偏头痛的作用机制

2025-07-22 68 上传者：管理员

摘要：目的本研究旨在运用网络药理学方法探究葛根治疗偏头痛的潜在分子机制。方法通过数据库检索和预测，筛选出葛根的活性成分及潜在作用靶点，构建药物-靶点-疾病网络，进行基因本体(GO)功能富集分析和京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集分析，以揭示葛根治疗偏头痛的多靶点、多途径作用机制。结果葛根治疗偏头痛的核心靶点为TP53、SRC、AKT、MAPK3、STAT3,GO功能富集分析结果主要涉及炎症反应等，KEGG通路富集分析得到葛根治疗偏头痛主要涉及神经活性配体-受体相互作用、氮代谢等。结论中药葛根通过干预神经递质传递、炎症反应、氮代谢调节等发挥治疗偏头痛的作用。

关键词：
偏头痛
双侧搏动性头痛
慢性神经血管性疾病
网络药理学
葛根
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偏头痛是一种常见的慢性神经血管性疾病,其特征为反复发作的单侧或双侧搏动性头痛,常伴有恶心､呕吐､畏光､畏声等症状,严重影响患者的生活质量和工作效率[1]｡尽管现代医学在偏头痛的治疗方面取得了一定进展,但仍存在治疗效果不理想､药物副作用等问题｡因此,寻找安全有效的治疗方法一直是医学研究的热点｡中药在治疗偏头痛方面具有悠久的历史和丰富的经验,葛根作为常用中药之一,被广泛应用于偏头痛的治疗[2-3]｡葛根具有解肌退热､生津止渴､升阳止泻等功效,现代药理学研究表明,葛根含有多种活性成分,如黄酮类､三萜皂苷类等,具有扩张血管､改善血液循环､调节神经功能等作用[4]｡然而,葛根治疗偏头痛的具体作用机制尚不完全清楚｡网络药理学是一种新兴的药理学研究方法,它综合运用了系统生物学､生物信息学､网络分析等多学科技术,从整体水平研究药物与疾病之间的相互关系,揭示药物的多靶点､多途径作用机制[5]｡通过构建药物-成分-靶点-疾病网络,网络药理学可以系统地分析药物的作用靶点和相关信号通路,为深入理解中药的药理作用提供了新的思路和方法｡本研究利用网络药理学对葛根治疗偏头痛的机制进行深入探讨,以期为其临床应用提供科学依据｡

1、材料与方法

1.1葛根活性成分收集通过查阅中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP),收集葛根中的化学成分｡以口服生物利用度(OralBioavailability,OB)≥30%和类药性(Drug-likeness,DL)≥0.18为筛选条件,筛选出葛根的潜在活性成分｡

1.2活性成分靶点预测利用SwissTargetPrediction数据库预测葛根活性成分的作用靶点｡对预测得到的靶点进行去重和整理,得到葛根活性成分的潜在作用靶点集合｡

1.3偏头痛相关靶点收集在GeneCards数据库中,以“Migraine”为关键词检索偏头痛相关的疾病靶点,得到偏头痛相关靶点｡

1.4构建药物-成分-靶点-疾病网络与核心靶点筛选将葛根活性成分的潜在作用靶点与偏头痛相关靶点在Venny2.1.0网站进行交集分析,得到葛根治疗偏头痛的共同靶点｡使用Cytoscape3.8.0软件构建药物-成分-靶点-疾病网络,其中节点代表药物活性成分､靶点和疾病,边代表它们之间的相互作用关系｡通过STRING网站进行蛋白质与蛋白质相互作用分析(Protein-ProteinInteraction,PPI),所得结果使用Cytoscape3.8.0软件进行分析,通过网络拓扑学参数度(Degree)､中介中心性(Betweennesscentrality)和接近中心性(Closenesscentrality)等,筛选出关键靶点｡

1.5基因本体(GO)功能富集分析和京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集分析将葛根治疗偏头痛的共同靶点导入DAVID数据库进行GO功能富集分析和KEGG通路富集分析｡GO分析包括生物过程(BiologicalProcess,BP)､分子功能(MolecularFunction,MF)和细胞组成(CellularComponent,CC)三个方面｡KEGG分析用于确定共同靶点参与的主要信号通路｡以P<0.05为阈值,筛选出具有统计学意义的富集结果｡

2、结果

2.1葛根活性成分筛选共筛选出葛根的7种活性成分,包括芒柄花黄素､3'-甲氧基大豆黄素､大豆苷元-4',7-二葡萄糖苷､β-谷甾醇､葛根素､7,8-二羟基-3-(4-羟基苯基)苯并吡喃-4-酮､胡萝卜苷等｡这些成分满足OB≥30%和DL≥0.18的筛选条件,具有较高的生物利用度和类药性,可能是葛根发挥治疗作用的主要物质基础｡

2.2活性成分靶点预测通过数据库预测,共获得葛根活性成分的潜在作用靶点381个｡这些靶点涉及多个生物学过程和信号通路,为进一步研究葛根的作用机制提供了线索｡

2.3偏头痛相关靶点收集从GeneCards数据库中检索到偏头痛相关靶点3867个,为后续的交集分析奠定了基础｡

2.4药物-成分-靶点-疾病网络构建及分析通过交集分析,得到葛根治疗偏头痛的共同靶点198个,见图1｡构建的药物-成分-靶点-疾病网络包含207个节点和616条边,见图2｡PPI分析结果显示,度值较高的靶点有肿瘤蛋白p53(Tumorproteinp53,TP53)､原癌基因酪氨酸蛋白激酶Src(Proto-oncogenetyrosine-proteinkinaseSrc,SRC)､蛋白激酶Bα(RAC-alphaserine/threonine-proteinkinase,AKT1)､丝裂原活化蛋白激酶3(MAPkinase-activatedproteinkinase3,MAPK3)､信号转导及转录激活因子3(Signaltransducerandactivatoroftranscription3,STAT3)等,具体信息见表1,这些靶点可能在葛根治疗偏头痛中发挥关键作用｡

图1葛根-偏头痛交集靶点韦恩图

图2药物-靶点-疾病网络图

表1葛根治疗偏头痛的核心靶点信息表

2.5GO功能富集分析和KEGG通路富集分析结果GO功能富集分析结果表明,共同靶点主要涉及炎症反应､对外源性物质刺激的反应､丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)级联反应的正向调节､细胞凋亡过程的负调控,以及碳酸脱水酶活性､酶结合､蛋白酪氨酸激酶活性等分子功能,见图3｡KEGG通路富集分析发现,葛根治疗偏头痛主要涉及癌症中的(信号)通路､神经活性配体-受体相互作用､氮代谢､表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂耐药性等信号通路,见图4｡这些结果提示葛根可能通过调节神经递质､炎症反应和氮代谢等途径发挥治疗偏头痛的作用｡

图3GO功能富集分析图(P值从小到大前10)

图4KEGG通路富集分析图(P值从小到大前15)

3、讨论

偏头痛是一种常见的慢性神经血管性疾病,具有反复发作､疼痛剧烈等特点,严重影响患者的生活质量,目前,偏头痛的发病机制尚未完全明确,治疗方法主要包括药物治疗和非药物治疗,但仍存在一定的局限性[6]｡葛根作为传统中药,在治疗头痛方面具有悠久的历史和一定的疗效,但其作用机制尚不清楚｡本研究通过网络药理学方法全面探究了葛根治疗偏头痛的潜在作用机制,为理解葛根的药效物质基础和作用途径提供了新的视角｡

网络分析揭示了葛根中多种化学成分与偏头痛相关靶点之间的复杂相互作用关系｡从构建的药物-成分-靶点-疾病网络来看,葛根的化学成分如葛根素等通过作用于多个关键靶点,参与了多条生物学通路,这些通路涵盖了神经递质传递､炎症反应､氮代谢调节等多个与偏头痛发病机制密切相关的方面｡这一结果不仅验证了葛根在传统医学中治疗偏头痛的应用经验,更为深入理解其作用机制提供了系统的理论依据,有助于进一步开发和优化基于葛根的偏头痛治疗策略｡

神经递质是在神经元之间传递信号的化学物质｡在偏头痛中,多种神经递质及其相关信号通路参与了病理生理过程,压力､睡眠不足､饮食等因素可以影响神经递质的合成､释放和代谢,进而影响偏头痛的发作｡其中,5-羟色胺(5-HT)是研究最为广泛的神经递质之一｡5-HT通过与不同的受体结合,调节血管张力､神经传导和疼痛感知｡在偏头痛发作初期,5-HT从血小板和神经末梢释放,导致颅内血管收缩,这可能引发偏头痛的先兆症状｡随后,5-HT水平下降,血管扩张,引起头痛[7]｡除了5-HT,多巴胺､去甲肾上腺素和γ-氨基丁酸(GABA)等神经递质也与偏头痛有关｡多巴胺信号通路的异常可能导致血管收缩和舒张功能失调,从而引发偏头痛[8]｡去甲肾上腺素在疼痛调节和应激反应中发挥作用,其水平的变化可能影响偏头痛的发作[9]｡GABA是一种抑制性神经递质,其功能异常可能导致神经系统兴奋性增加,增加偏头痛的易感性[10]｡葛根可能通过调节神经递质传递信号通路的紊乱,影响神经递质受体的功能,发挥治愈偏头痛的作用｡

炎症反应是机体对各种损伤或刺激的一种防御性反应,涉及多种细胞和分子的参与｡在偏头痛患者中,炎症介质的释放和炎症细胞的活化常常被观察到｡例如,肿瘤坏死因子-α(TNF-α)､白细胞介素-1β(IL-1β)和白细胞介素-6(IL-6)等促炎细胞因子在偏头痛发作期间的水平明显升高[11]｡这些细胞因子可以刺激神经末梢,导致疼痛敏感性增加,同时还能影响脑血管的功能,引起血管扩张或通透性改变｡一方面,炎症反应可能与神经血管系统的相互作用有关｡脑血管周围的神经纤维受到炎症刺激后,会释放神经肽,如降钙素基因相关肽(CGRP)等,CGRP具有强烈的血管扩张作用,其释放增加会导致颅内血管扩张,进而引发偏头痛的头痛症状[12]｡另一方面,炎症反应还可能影响神经元的兴奋性和传导｡炎症介质可以改变神经元的膜电位,使神经元更容易兴奋,导致神经信号传递异常,这也可能参与了偏头痛的发生和发展[13]｡葛根可能通过调节炎症反应达到治愈偏头痛的目的｡

氮代谢是生物体中一系列关于氮元素的生化过程,包括氮的摄取､同化､转化和排泄等｡在人体内,氮主要以蛋白质､氨基酸等含氮化合物的形式存在｡其中,一些氨基酸如谷氨酸､色氨酸等在氮代谢过程中具有关键作用,它们与偏头痛的关系也备受关注｡谷氨酸是中枢神经系统中主要的兴奋性神经递质,其代谢异常可能与偏头痛的发病相关｡在偏头痛发作期间,谷氨酸的释放和摄取平衡可能被打破,导致细胞外谷氨酸浓度升高｡过多的谷氨酸会过度刺激神经元,引起神经元兴奋性毒性,进而引发神经炎症和疼痛信号传导增强,这可能是偏头痛疼痛发作的一个重要原因[14]｡色氨酸是合成神经递质5-羟色胺(5-HT)的前体[15]｡5-HT在调节情绪､睡眠以及血管张力等方面具有重要作用,而这些功能的紊乱与偏头痛密切相关｡氮代谢异常可能影响色氨酸的代谢途径,导致5-HT合成不足或代谢异常,从而影响神经调节和血管功能,增加偏头痛的发病风险[16]｡此外,一氧化氮(NO)是氮代谢过程中的一个重要产物,它在血管舒张和神经传递中起着关键作用｡在偏头痛发作时,NO的合成和释放可能增加,导致脑血管过度扩张,这被认为是偏头痛头痛期的一个重要病理生理变化[17]｡葛根可能通过干预氮代谢,发挥治愈偏头痛的作用｡

本研究主要基于网络药理学和分子对接技术进行分析,虽然能够从整体上预测葛根治疗偏头痛的作用机制,但这些结果仍需要进一步的实验验证｡网络药理学分析依赖于数据库中的信息,可能存在信息不完整或不准确的情况｡此外,葛根的化学成分复杂,其在体内的代谢过程和药物相互作用也可能对其治疗效果产生影响｡本研究仅对葛根的部分活性成分进行了分析,可能忽略了其他成分的作用｡

未来的研究可以进一步开展细胞实验和动物实验,验证葛根对偏头痛相关靶点和信号通路的调节作用｡例如,可以通过细胞培养实验观察葛根对神经细胞兴奋性､血管内皮细胞功能和炎症细胞因子释放的影响;通过动物实验研究葛根对偏头痛模型动物行为学､神经递质水平､脑血管功能和病理形态学的改变｡同时,可以结合代谢组学､蛋白质组学等多组学技术,全面深入地研究葛根治疗偏头痛的作用机制｡此外,还可以开展临床研究,观察葛根在偏头痛患者中的疗效和安全性,为葛根的临床应用提供更有力的证据｡

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基金资助:贵州省科技计划项目(黔科合基础[2020]IZ059);