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复方甘草酸苷片生物等效性试验研究现状及其审评要求

2025-08-07 64 上传者：管理员

摘要：复方甘草酸苷片主要用于治疗慢性肝病，改善肝功能异常，属临床常用保肝药物，随着国内市场的逐年扩增，近年来成为企业一致性评价以及仿制开发的热点品种之一。复方甘草酸苷片中主要活性成分甘草酸（GL）及其代谢产物甘草次酸（GA）均为低溶解度化合物，且复方甘草酸苷片属高风险的复杂制剂，具有体内高变异的药动学特征，其生物等效性试验研究对于该药品的一致性评价具有重要影响。结合我国已发布的复方甘草酸苷片生物等效性试验技术指导原则要求，通过对近年来中国复方甘草酸苷片开展生物等效性试验结果进行总结、分析，结合复方甘草酸苷片中主要成分GL、GA的理化性质及体内代谢过程，提出本品生物等效性研究的一般考虑。以期为复方甘草酸苷片仿制药研发提供一定参考，进一步保障仿制药与原研产品的临床等效。

关键词：
仿制药
复方甘草酸苷片
甘草次酸
甘草酸
生物等效性试验
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复方甘草酸苷片由MinophagenPharmaceuticalCo.,Ltd.,(日本米诺发源制药公司)于20世纪50年代开发,1991年2月在日本PMDA(PharmaceuticalsandMedicalDeviceAgency)批准上市[1],规格为每片含甘草酸单铵盐(以甘草酸苷计)25mg､甘氨酸25mg､DL-蛋氨酸25mg,在日本橙皮书中标记为参比制剂[2]｡1996年11月,复方甘草酸苷片在中国获批上市(国药准字HJ20171325)[3]｡临床上主要用于治疗慢性肝病,改善肝功能异常;可用于湿疹､皮肤炎､斑秃的治疗[4]｡其中甘氨酸､DL-蛋氨酸同属人体内简单氨基酸,均为内源性物质,甘草酸单铵盐为复方甘草酸苷片的主要活性成分｡

本文通过梳理药品监管机构对复方甘草酸苷片生物等效性试验要求,结合近年来中国复方甘草酸苷片生物等效性试验研究现状,分析该品种生物等效性试验的主要特征,并提出该品种生物等效性试验设计建议及一般审评要求｡

1、复方甘草酸苷片体内药动学特征

复方甘草酸苷片中主要活性成分为甘草酸单铵盐(以甘草酸苷计),由一分子的甘草次酸(GA)和2分子的葡萄糖醛酸组成,口服本品后,甘草酸苷在小肠完全水解为甘草酸(GL)后在小肠主要被β-葡萄糖醛酸酶及肠道菌群代谢,肠道菌群代谢途径:(1)代谢为GA吸收入血,剩余少部分GL;(2)在肠道吸收入血,吸收入血的GL可在肝脏中继续代谢;(3)代谢为GA,GA的药理活性强于GL,发挥主要药理作用[4-7]｡

研究显示[4],给ICR种系小鼠口服3H-甘草酸苷,1h后血药浓度达最高值,以后缓慢减少,6h后减至最高值的59%,12h后血中浓度再度升高,以后又逐渐下降｡给ICR种系小鼠口服3H-甘草酸苷,10min后摘取脏器,可以见到所有的脏器均含有甘草酸苷,分布最多的脏器是肝脏,在给药后2h达到最高值,3H-甘草酸苷为2.8%｡

健康成人口服复方甘草酸苷片4片(含甘草酸苷100mg)时,虽然血中甘草酸苷浓度未获得准确的误差范围,但有资料表明甘草酸苷水解产物GA在给药后血中浓度出现2次高峰,第1次在用药后1~4h出现,第2次在10~24h出现｡复方甘草酸苷片认可的最大使用量1次3片(含甘草酸苷75mg)｡健康成人口服本制剂后10h内尿中均未检出甘草酸苷及GA[4]｡

2、复方甘草酸苷片生物等效性试验药品监管机构要求

复方甘草酸苷片尚未在美国､欧盟相关国家批准上市,美国食品药品监督管理局(FDA)､欧盟药品监督管理局(EMA)均未发布该品种生物等效性研究技术要求｡

日本PMDA暂未发布复方甘草酸苷片生物等效性研究技术要求,主要通过受试制剂与参比制剂在不同介质中3个组成成分有分辨力的溶出曲线替代生物等效性研究,根据溶出行为等效来判断两制剂具有相同的质量｡

国家药品监督管理局(NMPA)药品审评中心(CDE)结合复方甘草酸苷片体内药动学特征,为进一步规范该品种生物等效性研究的技术要求,经文献调研､多次专家讨论于2023年11月在CDE网站进行公开征求意见[8],2024年9月正式发布《复方甘草酸苷片生物等效性研究指导原则》[9],具体要求见表1｡

表1NMPA对复方甘草酸苷片生物等效性研究建议

3、复方甘草酸苷片生物等效性试验现状分析

3.1药物临床试验登记与信息公示平台登记情况

经于药物临床试验登记与信息公示平台检索复方甘草酸苷片生物等效性试验登记情况显示,截至2024年11月25日,共登记复方甘草酸苷片生物等效试验18条,其中11条登记状态为已完成(含2014年完成的1条预试验申请)､7条为进行中｡药物临床试验登记平台2020年以来已完成的复方甘草酸苷片生物等效性试验基本信息见表2｡

表2药物临床试验登记平台2020年以来已完成的复方甘草酸苷片生物等效性信息

参考2020年以来完成复方甘草酸苷片生物等效性研究结果可知,试验设计一般采用部分或完全重复的研究设计,给药剂量方面大多采用1片的给药剂量[即含甘草酸单铵盐(以甘草酸苷计)25mg,单片服用];在采血时间方面,一般选择0~72h或0~96h的采血时长;分别开展空腹及餐后生物等效性研究｡

3.2生物等效性试验结果分析

经笔者检索通过一致性评价信息公开数据库,2家企业已通过复方甘草酸苷片仿制药一致性评价生物等效性研究结果可见,等效性研究均参考《高变异药物生物等效性研究技术指导原则》[10]采用重复试验交叉设计,多采用RSABE的方法进行生物等效性的评价;由现有数据可知,主要检测成分为GL及GA,上述2种检测成分的主要药动学参数Cmax､AUC0~t､AUC0~∞个体内变异系数均较大｡

4、复方甘草酸苷片生物等效性试验审评考虑

4.1检测物质和分析方法

复方甘草酸苷片口服后体内吸收､分布过程较为复杂,主要活性成分甘草酸单铵盐,口服后甘草酸单铵盐在胃肠道完全解离为GL,大部分GL在小肠主要被β-葡萄糖醛酸酶及肠道菌群代谢为GA,GL与GA在血浆中药物浓度比例一般为1∶10或更高｡参考2016年我国发布的《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》[11]明确提出:一般推荐仅测定原形药物｡因为原形药物的药时曲线比代谢产物能更灵敏地反映制剂间的差异｡参考上述内容,NMPA发布的《复方甘草酸苷片生物等效性指导原则》[9]中,要求对血浆中的初级代谢产物GL以及次级代谢产物GA均进行测定｡

人血浆中GL和GA的浓度测定建议选择LCMS/MS法,在生物样本测定时,一般选择相同色谱条件下同时进行上述2种成分的检测,检测方法的方法学验证中建议对生物样本中GL､GA的稳定性以及转化情况进行考察,以保证检测结果的准确､可靠｡

4.2试验设计和受试者数量

根据复方甘草酸苷片产品说明书[4]､国内多个已完成生物等效性研究同品种结果以及药物临床试验登记与信息公示平台登记备案情况,GL的药动学参数Cmax､AUC0~t､AUC0~∞的个体内变异系数(CV)一般≥30%,属高变异药物,在健康人体单次口服复方甘草酸苷片后GL以及GA体内吸收､分布过程较为复杂,药物浓度-时间曲线中体现出2~3个峰｡

2024年9月,CDE发布关于公开征求人用药品技术要求国际协调理事会(ICH)指导原则《M13A:口服固体速释制剂的生物等效性》(含问答文件)实施建议和中文办意见的通知[12]中,明确大多数口服固体速释制剂,可进行单个空腹条件下研究以证明生物等效｡复方甘草酸苷片中主要活性成分GL及其代谢产物GA均为低溶解度化合物,且本品属高风险的复杂制剂,结合体内高变异的特征,试验设计方面,建议采用部分重复或完全重复交叉设计,开展空腹和餐后生物等效性试验｡

4.3清洗期和采血点选择

参考我国2016年发布的《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》[11]相关要求,建议每位受试者每个周期采样12~18个采血点,采样时间不短于3个末端消除半衰期,末端消除相应至少采集3~4个样品以确保准确估算末端消除相斜率,AUC0~t至少覆盖AUC0~∞的80%｡复方甘草酸苷片说明书[1]中明确,GL代谢较快,分别在0.5h和6h出现血药浓度峰值;主要代谢产物GA血浆药物峰浓度出现在给药后1~4h(第1次)和10~24h(第2次)｡为保证空腹及餐后状态下,单次服用复方甘草酸苷片后表征GL以及GA在体内较为完整的血药浓度曲线,一般建议选择0~72h或0~96h内的多个采血点,以覆盖2种成分在体内的吸收､分布及消除相;清洗期方面,生物等效性研究各周期间清洗期一般选择7d或更长｡

4.4生物等效性评价

生物等效性评价方面,参考2016年我国发布的《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》[11]明确提出:建议以原形药物评价生物等效性,代谢产物的相关数据用于进一步支持疗效的可比性｡《复方甘草酸苷片生物等效性研究技术指导原则》[9]提出,采用GL的Cmax､AUC0~t､AUC0~∞作为生物等效性评价指标,同时提交GA主要药动学参数等效性结果,用于进一步支持临床疗效的可比性｡

国内多个已完成的复方甘草酸苷片生物等效性研究结果､药物临床试验登记与信息公示平台登记备案情况显示,大多试验设计采用部分重复或完全重复交叉设计,生物等效性接受标准参照主要基于《高变异药物生物等效性研究技术指导原则》[10]､《生物等效性研究的统计学指导原则》[13]执行｡考虑在生物等效性研究中,药动学参数达峰时间(tmax)能在一定程度上反映受试制剂与参比制剂在体内的达峰时间,一般要求申请人在提交统计分析结果同时提交GL､GA2种成分tmax非参数检验结果,从而进一步保障受试制剂与参比制剂的临床等效｡

5、结语

为进一步满足国内仿制药一致性评价以及品种研发的需求,CDE积极制定国际先进监管国家或机构尚未发布的特定药物生物等效性技术指导原则(如复方甘草酸苷片),经梳理累计达10余个[14]｡复方甘草酸苷片已在国内上市近30年,临床疗效已得到广泛认可,随着国内市场的逐年扩增,近年来成为企业一致性评价以及仿制开发的热点品种之一;截至2024年11月25日,按照现行版《药品注册分类办法》已批准该产品仿制药4个,进一步满足了不同类别患者的临床需求｡

已有生物等效性研究数据可知,复方甘草酸苷片体内吸收､分布较为复杂,主要活性物质及其代谢产物药动学参数变异较高,其生物等效性试验应选择已发布的复方甘草酸苷片参比制剂开展研究,一般要求为:(1)检测物质方面,应对血浆中的GL和GA进行检测,并对生物样本中2种成分相互转化及稳定性进行考察;(2)清洗期方面,生物等效性研究各周期间清洗期一般选择7d或更长;(3)采血点方面,一般选择0~72h或0~96h内的多个采血点,以表征GL以及GA在体内较为完整的血药浓度曲线;(4)建议采用重复交叉设计,开展空腹及餐后生物等效性试验,参照相关指导原则进行生物等效性评价,并提交受试制剂与参比制剂的GL和GA的tmax非参数检验结果,进一步保障仿制药与原研产品的临床等效｡

参考文献:

[4]国家药品监督管理局药品审评中心.复方甘草酸苷片说明书.[DB/OL].(2023-10-18)[2024-11-25].

[8]国家药品监督管理局药品审评中心.关于公开征求《地屈孕酮片生物等效性研究指导原则(征求意见稿)》和《复方甘草酸苷片生物等效性研究指导原则(征求意见稿)》意见的通知[EB/OL].(2023-11-23)[2024-11-25].

[9]国家药品监督管理局药品审评中心.国家药监局药审中心关于发布《地屈孕酮片生物等效性研究技术指导原则》《复方甘草酸苷片生物等效性研究技术指导原则》2项技术指导原则的通告(2024年第40号)[EB/OL].(2024-09-25)[2024-11-25].

[10]国家药品监督管理局药品审评中心.高变异药物生物等效性研究技术指导原则.[EB/OL].(2018-10-29)[2024-11-15].

[11]国家药品监督管理局药品审评中心.以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则[EB/OL].(2016-03-08)[2024-11-15].

[12]国家药品监督管理局药品审评中心.关于公开征求《M13A:口服固体速释制剂的生物等效性》(含问答文件)实施建议和中文办意见的通知[EB/OL].(2024-09-12)[2024-11-15].

[13]国家药品监督管理局药品审评中心.生物等效性研究的统计学指导原则[EB/OL].(2018-10-17)[2024-11-15].

[14]刘冬,哈莉莉,刘美霞,等.我国特定药物生物等效性研究技术指导原则汇总及思考[J].药物评价研究,2024,47(3):470-476.

文章来源:刘冬,潘鹏玉,高丽丽.复方甘草酸苷片生物等效性试验研究现状及其审评要求[J].药物评价研究,2025,48(08):2119-2123.