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肺部惠普尔养障体感染患者临床影像特征分析

2025-01-22 123 上传者：管理员

摘要：目的分析和总结肺部惠普尔养障体(TW)感染患者的临床资料，进一步提高对肺部TW感染的认识。方法收集2021年9月1日至2023年1月31日民航总医院呼吸内科收治的7例肺部TW感染患者的临床资料(包括基础信息、检验结果、胸部CT、治疗及转归情况)行回顾性分析。结果 7例肺部TW感染患者中男3例、女4例，年龄67(45,73)岁。所有患者既往病史中均存在至少1种可能导致免疫功能异常的基础疾病，最常见的为冠心病(冠状动脉粥样硬化性心脏病)。所有患者外周血白细胞计数均在正常范围，但2例混合感染的患者中性粒细胞百分比明显升高，分别达86.9%和95.9%。胸部CT多表现为磨玻璃密度影、弥漫小结节影或斑片影。7例患者均经支气管肺泡灌洗液病原体靶向二代测序明确诊断，其中2例患者TW为唯一病原体。7例患者均接受抗微生物治疗，其中6例患者治疗后临床症状和影像学均明显改善，1例患者失访。结论肺部TW感染的患者常伴有免疫功能异常的疾病，且常规实验室检查难以确诊，多通过二代测序诊断，胸部CT可呈多种非特异性改变。抗微生物治疗可明显改善病情。

关键词：
二代测序
惠普尔养障体
支气管肺泡灌洗液
肺炎
革兰阳性菌
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惠普尔养障体( TW)是一种革兰阳性菌，呈杆状或丝状，但其革兰染色着色不良、抗酸染色呈阴性。它属于放线菌门放线菌纲放线菌目纤维素单胞菌科养障体属［1-2］。它导致的感染至少有以下3种常见的表现形式①经典的Whipple病;②局部慢性感染，如心内膜炎、脑炎等;③急性感染，如肺炎、菌血症或胃肠炎等［3-5］。TW感染其实并不少见［6-7］，但由于其缺乏特异性的临床表现以及该菌体外培养困难，因此在临床上极容易被忽视。目前关于TW肺炎的病例报道屈指可数。病原微生物分子生物学检测技术的临床应用显著提高了TW肺炎的诊断率［8］。针对支气管肺泡灌洗液( BALF)的病原学靶向二代测序( Pt-NGS)检测为一些特殊致病菌，如TW的快速诊断提供了一个新方法［9］。本研究对确诊为TW肺炎患者的临床资料进行回顾性分析，以提高临床对该病的认识和诊治能力。

1、对象与方法

1．1对象

收集2021年9月1日至2023年1月31日民航总医院呼吸内科收治的7例肺部TW感染患者的临床资料，所有患者经支气管BALF Pt-NGS检测确诊。本研究经民航总医院医学伦理委员会批准( 202206)。

1．2研究方法

从医院电子病例系统中收集患者的临床信息，包括年龄、性别、基础疾病、临床表现、诊疗方案及疗效情况等;从医学检验系统中收集患者实验室检查结果，包括血常规、C反应蛋白( CＲP)、肝肾功能等;从医学影像中心收集患者胸部CT资料。收集患者BALF Pt-NGS检测结果。

1．3 BALF Pt-NGS检测

所有患者进行支气管镜检查，在病变部位行支气管肺泡灌洗，留取灌洗液10～25 ml。取BALF 5 ml，4℃冷藏，并于24 h内送至测序中心。剩余的BALF进行细菌培养、真菌培养、抗酸染色及半乳甘露聚糖抗原检测等。Pt-NGS检测步骤如下:①核酸提取:取2 mlBALF样本10 000×g离心10 min，弃去上层部分液体使管中剩余样本量为500μl。将离心后及研磨后的样本用于DNA/ＲNA的提取与纯化(法国ZymoBIOMICS公司DNA/ＲNA Miniprep Kit，Ｒ2002)，具体操作方法按说明书执行;②基因文库制备:将以逆转录反应得到的互补DNA和之前提取的DNA产物为模板，使用上海冰缘医疗科技有限公司的病原体靶向测序建库试剂盒( Pathogeno One标准版，SJ0005)进行多重聚合酶链反应( PCＲ)扩增，进而富集样本中的病原靶基因序列。继续进行二轮PCＲ扩增，并得到制备好的病原体测序文库;③高通量测序:使用美国Illumina公司MiSeq测序平台测序，与从美国国家生物技术信息中心下载的refseq、genebank等数据库中的病原体序列进行比对，最终确定样本中的病原体种类和含量。

1．4统计学方法

所有数据应用SPSS 20. 0统计软件进行整理分析。计数资料采用例( % )表示，计量资料采用M( Q1，Q3 )表示。

2、结果

2．1一般资料及临床表现

7例肺部TW感染患者的一般临床资料及主要临床表现见表1。其中男3例、女4例，年龄67( 45，73)岁。所有患者既往病史中均存在至少1种可能导致免疫功能异常的基础疾病，3例患者有冠心病(冠状动脉粥样硬化性心脏病)病史、2例患者有2型糖尿病病史、1例患者有恶性肿瘤化疗病史、1例患者有结节病病史，1例患者有过敏性疾病病史，1例患者有长期饮酒史。发热为本研究中肺部TW感染患者最常见的临床表现，出现在5例患者中，其中3例为亚急性或慢性病程，2例为急性病程。其次为咳嗽( 3例)、咳痰( 2例)、喘息( 1例)。1例患者病程中未诉任何临床不适仅为体检发现肺部阴影。

表1 7例惠普尔养障体肺炎患者的临床资料

2．2实验室检查及胸部影像表现

所有患者外周血白细胞计数均在正常范围内。2例患者中性粒细胞百分比明显升高，分别达86. 9%和95. 9%，其中1例患者(病例7)存在严重基础疾病且合并军团菌及鲍曼不动杆菌感染;另1例患者(病例2)也存在严重免疫缺陷且合并白色念珠菌及耶氏肺孢子菌混合感染。见表2。所有患者均已完成胸部CT检查。7例患者均出现双肺受累的影像学改变，多表现为磨玻璃密度影、弥漫小结节影或斑片影(图1A) ;此外，2例患者出现支气管血管束改变(图1B)。

2．3 BALF病原学分析结果

7例患者均经BALFPt-NGS检测明确诊断(表3)。其中2例患者TW为

表2 7例肺部惠普尔养障体感染患者的实验室检查结果及胸部CT表现病例白细胞计数(×109 /L)中性粒细胞百分比

图1肺部惠普尔养障体感染患者胸部CT影像

表3 7例惠普尔养障体肺炎患者针对支气管肺泡灌洗液的病原学靶向基因测序检测结果

2．4治疗及转归

7例患者均接受抗微生物治疗，如 β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂、碳青霉烯类药物、喹诺酮类药物、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑或多西环素。其中6例患者治疗后临床症状和影像学表现均明显改善，另外1例患者仅接受3 d抗菌药物治疗，后自动出院失访。

3、讨论

近年来随着分子生物学、微生物学和免疫学的发展，临床医师对肺部TW感染的认识得到了显著提高。本研究中，我们通过BALF Pt-NGS检测发现了7例肺部TW阳性患者。多数患者既往存在一种或多种导致免疫功能缺陷的基础疾病或状态;其中冠心病、糖尿病最为多见，其次是结节病、恶性肿瘤化疗后或长期饮酒史。这与之前的一项为期15年的回顾性分析结果相似，在诊断惠普尔病的22例患者中，64%的患者存在免疫抑制，且明显强于TW携带者［10］。在免疫缺陷的患者中，惠普尔病可表现为孤立性的肺部感染而不累及胃肠道。1例免疫性血小板减少症、长期使用皮质类固醇的系统性红斑狼疮并伴有间质性肺病患者，其肺活检提示为TW感染［11］。免疫抑制治疗，例如使用糖皮质类激素或肿瘤坏死因子拮抗剂治疗，可使惠普尔病加重。在6例因误诊风湿免疫性疾病而接受免疫抑制治疗的患者中，1例在接受糖皮质激素治疗后病情迅速恶化，4例在接受免疫抑制治疗后1～7. 5年出现反复腹泻或体重减轻，1例在接受免疫抑制治疗1年余后出现间歇性发热［8］。另一项肺部TW感染的研究发现，50%的患者合并心脑血管疾病，包括高血压病和脑梗死，是最常见的合并症［12］。Lagier等［13］检测了1 438个BALF中TW的PCＲ结果，最终发现88例TW阳性，58例患者患有肺炎，其中有9例结果表明TW为唯一病原体。这为TW可导致肺炎提供了可靠的证据。然而惠普尔病的肺部受累很可能被低估，因为其临床表现并不典型。本研究结果表明，咳嗽、咳痰或发热是患者的主要临床表现，而胃肠道症状很少见，这与之前由TW感染引起的肺炎病例报道相似［14］。另一项回顾性研究发现在16例BALF TW阳性患者中，主要的临床症状包括发热9例、咳嗽7例、呼吸困难7例、咳痰5例，但神经系统症状和关节痛较为少见［13］。此外，本研究中1例患者没有任何症状，整体炎症反应并不强烈。惠普尔病的胸部CT表现多种多样，无特征性，肺结节是主要表现。Lin等［5］分析了46例非结核惠普尔病患者的肺部CT表现，大致可分为结节型、肺炎型和混合型，其中67. 4%的患者表现为磨玻璃结节或实性结节。在结核病患者中，胸部CT最常见的征象是结核再激活。分析既往的病例报道也提示最常见的胸部影像学表现是结节，其次是间质变化和斑片状浸润［8］。然而，根据组织病理学结果，相当数量的肺结节被确定为肿瘤，其中大部分是早期肺腺癌。Schiepatti等［14］对35例惠普尔病患者进行了随访调查，中位随访期104个月，20%( 7例)患有肿瘤前/肿瘤性疾病。目前，肺结节发生的危险因素尚不清楚。我们推测肺部病变与鞭蚜之间可能存在关系。肺微生物组中TW的存在是否可能通过改变免疫微环境直接或间接地促进肺结节甚至早期肺癌的发生，仍需要通过具有更大样本量的前瞻性研究进一步证实。对于胸部CT表现为结节的患者，若二代测序或其他分子学结果回报存在TW，需考虑TW肺炎的诊断。TW为革兰阳性菌，但革兰染色效果不佳，且培养非常耗时，还可能是假阴性，因此不用于临床微生物学常规检测。此外，血清学检查对诊断没有帮助，因为患者和高达70%的健康人都可能产生TW特异性体液免疫应答［15］。这些都是临床上TW感染不易诊断的重要原因。多数情况下，惠普尔病的诊断标准是根据十二指肠活检的结果，在十二指肠的固有层中可见含有大量过碘酸雪夫染色阳性的泡沫状巨噬细胞［2］。但是这种过碘酸雪夫染色阳性的泡沫状巨噬细胞并非特异性的病理表现［16］。且对于肺部TW感染，组织病理学检查困难，随着PCＲ等分子生物学技术的发展，极大地提高了诊断效能，可能其感染率比预想常见。既往的病例报告表明，宏基因组二代测序有助于临床肺部TW感染的早期诊断及早期治疗［16-19］。本研究采用了Pt-NGS技术，发现其中3例TW为唯一病原体。相较于宏基因组二代测序，Pt-NGS测序费用相对较低、检测时间短、敏感度更高［20］。值得注意的是，我们仍需要进一步地研究来评估呼吸道样本中检出的TW是致病的罪魁祸首还是无辜的定植菌。1952年，Paulley［21］首次使用抗菌药物成功治疗了TW感染。目前已经使用了多种抗菌药物组合，包括青霉素、链霉素、四环素、头孢曲松、美罗培南、复方新诺明、多西环素和羟氯喹［22］。在没有足量抗菌药物或治疗不当时，惠普尔病可能是致命的［23］。本研究7例患者均接受了抗微生物治疗，如 β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂、碳青霉烯类药物、喹诺酮类药物、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑或多西环素。除了1例患者要求出院失访外，其余6例患者治疗后，咳嗽、呼吸困难等临床症状得到明显缓解，体温恢复正常，肺部阴影明显吸收，均好转出院。综上所述，本研究客观分析了BALF中经Pt-NGS检测出的TW阳性患者的临床特点。为此类患者的诊治增加了证据，即BALF中的TW可能与某些肺部疾病有关。在免疫功能低下患者中检测到时，应将TW视为肺炎的潜在危险因素。对于非免疫功能低下的患者，由于TW与肺结节之间的关系，TW的检测也需要注意。二代测序提高了对稀有病原体的检测率和关注度。此外，TW在肺部的感染、定植和对患者预后的影响需要进一步研究。

基金资助:首都卫生发展科研专项(首发2016-1-4071);民航总医院科研课题(201902)~~;

文章来源:曾宪琴,黄艺林,赵兰兰,等.肺部惠普尔养障体感染患者临床及影像特征分析[J].中国医药,2025,20(01):37-41.