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乳腺微钙化影像学特征与临床、病理特征关系的研究进展

2023-11-20 9 上传者：管理员

摘要：乳腺癌作为常见的女性恶性肿瘤，有着异质性肿瘤的特征。乳腺癌恶性钙化是乳腺癌常见的特征性影像学特征之一，在乳腺癌的筛查、治疗与预后中有着重要的作用。乳腺癌的影像、病理、临床特征是决定治疗方法和预后评估的关键指标与公认标准。乳腺癌恶性钙化的影像与临床病理特征的研究对钙化形成原因与机制的进一步理解有着重要的意义。本文通过回顾近年来乳腺癌恶性钙化的有关研究，对乳腺微钙化的形成、影像学特征与临床病理特征之间的关系予以总结。

关键词：
乳腺癌
乳腺钙化
女性健康
病理特征
磁共振检查
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乳腺癌威胁着全世界女性健康，根据世界卫生组织(World Health Organization, WHO)[1]的报道，乳腺肿瘤每年影响约210万妇女，2017年有60多万妇女死于乳腺癌(占全球女性癌症死亡人数的15%)。近年来，随着人们体检意识逐渐增强，乳腺癌的早期发现率不断提高，同时乳腺癌的存活率也得到了显著提高[2]。

按照中国抗癌协会乳腺癌最新筛查标准，高危年龄段(40～70岁)的女性应常规行乳腺X线检查或超声检查，以提高乳腺癌的早期发现率[3]。随着影像技术的提高，乳腺磁共振检查也给这两项检查提供了很好的互补作用，尤其是在不典型乳腺癌患者筛查、乳腺假体植入患者以及新辅助化疗患者的预后疗效评估中的应用。钙化的形态、类型、成分等作为病理及影像评估乳腺疾病的重要指标之一，在辅助临床的诊断和治疗中具有重要作用：95%隐匿性乳腺癌在影像上表现为乳腺微钙化，恶性钙化是预测导管原位癌(ductal carcinoma in situ, DCIS)进展为浸润性导管癌(invasive breast cancer, IBC)的独立危险因素[4,5]。因此本文对乳腺癌的分子生物学、影像、病理和临床特征的研究进展进行综述，以提高临床医生对钙化的全面认识。

1、钙化的分子生物学进展

从分子学角度乳腺微钙化分为I型和II型，I型为草酸钙成分，主要与良性病变有关，多见于乳腺良性囊肿，恶性病变中少见；II型为磷酸钙成分，主要是羟基磷灰石(hydroxylapatite, HA),是最常见的类型，最常见于癌症在内的增殖性病变中，在50%良性病变中也有体现，并乳腺恶性钙化的生长速度明显高于良性钙化[6,7,8,9]。MORGAN等人[9]在HA与恶性病变的关系的研究中发现HA具有诱导MCF-7和Hs578T乳腺癌细胞有丝分裂的潜力。此外，HA在诱导乳腺癌细胞时可增强基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)的活性，并通过上调环氧合酶-2(cyclooxygenase-2,Cox-2)和炎症因子白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)来刺激前列腺素的产生以加强其矿化作用[9]。最近一项研究发现与良性组织相比，乳腺恶性肿瘤中的微钙化中含有大量的镁，从良性到原位再到浸润性病变，样品中的镁比例增加，可与碳酸盐百分比一起作为区分良恶性钙化的指标[10]。

关于钙化的形成机制观点较多尚未有统一观点，目前多认为乳腺钙化与肿瘤坏死相关性矿化有关，是组织坏死后与钙离子形成磷酸钙的过程，又称为营养不良性钙化，多与HA的形成相关，有研究表明伴有坏死的乳腺肿瘤细胞内高浓度的离子钙更易形成影像上的钙化表现[11]。另一观点认为钙化的形成与新陈代谢增强有关，细胞分泌活跃，逐渐形成钙化灶。几项研究[12,13]表明钙化的形成与骨相关蛋白的异常表达相关，与正常乳腺组织相比，原位和浸润性乳腺癌中骨连蛋白(osteonectin, OSN)、骨桥蛋白(osteopontin, OPN)和骨涎蛋白(bone sialoprotein, BSP)的表达增加，而且尤其在伴有钙化的病变中高表达。但是目前大多研究都是体外研究，而体内微环境十分复杂，仍需更多研究来证实。

2、钙化型乳腺癌的影像学检查研究进展

钙化在乳腺癌的诊断中具有特异性，目前最常用的检查方法是乳腺钼靶，其敏感性和特异性较高。美国放射学会[14]将钙化形态、大小和分布等属性纳入乳房影像报告和数据系统(breast imaging and reporting data system, BI-RADS)作为参考指标，以此指导临床实践。

从钙化大小形态角度分为：不定形性、粗糙不均质形、细小多形性、线样或线样分支样5种。不同钙化形态与钙化的形成原因密切相关，RAO等人[15]的研究表明钙离子沉积在囊肿表面形成良性的蛋壳样钙化，与乳腺癌无关；而钙离子沿着乳腺导管管腔生长形成的线样或线样分支样钙化，高度提示乳腺癌。在国外一位学者[16]的最新研究中显示，粗糙不均质、不定形性、细小多形性和线样或线样分支样钙化的乳腺癌的阳性预测值分别为11.1%、13%、68.5%和85.7%。由此可知，钙化的大小形态越细小恶性可能性越大。

从空间分布角度钙化可分为：散在或弥漫分布、区域分布、簇状分布、线样分布、段样分布5种。KIM等人[17]发现线样或段样分布比簇状分布、区域性分布和弥漫性分布的钙化的恶性可能性更高，据此线样和段样分布的钙化认为是高度可疑恶性钙化，簇状分布的钙化认为是中间型钙化，弥散分布和区域性分布的钙化认为是低度恶性钙化，但在乳腺组织中明确按照血管走行形成的细线样钙化基本认为是良性钙化。YOUK等[14]发现当综合考虑钙化大小形态与空间分布时，簇状、段样和线样分布的细小多形性和线样或线样分支样钙化的恶性可能性高，阳性预测值为60%～100%。这些研究表明影像医生进行BI-RADS分级时需要综合考量钙化的大小形态和空间分布。

在接受激素替代治疗或致密型乳腺的患者中，由于遮蔽效应，部分钙化的影像特征被掩盖，导致乳腺钼靶对钙化的敏感性会降低50%左右[18]。有研究[19]显示在乳腺钼靶可疑或不确定性钙化中，MRI可以从病灶异常增强表现排除部分良性病变，尤其是在乳腺X线摄影上的BI-RADS4类的钙化病灶，因此磁共振(MRI)可以作为乳腺X线检查难以确定的钙化的补充检查手段。目前多模态放射组学的研究与日俱进，在CHEN等人[20]的一项结合乳腺钼靶和动态增强磁共振的研究中显示多模态成像对良恶性病变的鉴别能力较好，明显提高了钙化型乳腺癌的检出率。相较于单一检查，多模态成像可以为钙化型乳腺癌提供更多参数，提高恶性病变的诊断准确性，减少不必要的活检，减轻患者心理压力和经济负担。

3、钙化型乳腺癌的病理特征的研究进展

乳腺癌微钙化与病理特征的关系十分密切。在关于钙化特征与乳腺癌病理类型的研究中发现浸润性乳腺癌与非浸润性乳腺癌均可见细小多形性钙化，但浸润性乳腺癌以细线样或线样分支样钙化多见且多以段样和弥漫性分布[21]。此外钙化也显示出与肿瘤的级别显著相关，YOUK等人[14]发现细小多形性和线样或细线样分支样钙化的肿瘤级别相对于其他形态钙化要高。

目前，雌激素受体(estrogen receptor, ER)、孕激素受体(progesterone receptor, PR)细胞核相关抗原Ki67及人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER-2)是被证实可以预测治疗反应的生物标志物[3]。根据ER、PR、Ki67和HER-2的表达状态可以将乳腺癌分为4型：luminal A型、luminal B型、HER-2过表达和三阴性乳腺癌[16]。分子分型已经成为乳腺癌个体化疾病管理、激素治疗、靶向治疗、明确疾病预后和防止过度治疗的一项指标。有研究[22]表明伴有钙化的乳腺癌多数呈现HER-2过表达，ER和PR低表达，说明钙化的存在与ER、PR和HER-2的表达相关。在BAE等人[23]的研究中显示在ER/PR阳性的DCIS中多见成簇分布的细小多形性和不定形性钙化。AVDAN等人[16]的一项最新研究中表明ER阳性组(ER+/PR+,HER-2-)多见细小多形性和线样或线样分支样钙化，同时该类钙化与肿瘤的侵袭性明显相关。在一项对中国西部地区的乳腺癌患者的回顾性研究[24]中发现，与单纯肿块的乳腺癌相比，伴有钙化的患者呈现出ER和PR均呈低表达的状态，与上述几项研究的结果不同，分析其原因可能是中西方乳腺癌的发病情况不同引起。

HER-2与乳腺癌的发生发展密切相关，其高表达常提示肿瘤低分化程度，预后较差，可用于指导乳腺癌的靶向治疗方案。HER-2高表达与微钙化相关，而三阴性乳腺多无钙化，以肿物表现为主[25]。HER-2高表达的DCIS中多见成段性分布的细小多形性和细线样或线样分支样钙化[16]。另一项研究[23]也证实HER-2高表达与段性分布的细线样或线样分支样钙化相关，且其表达水平与钙化恶性可能性呈正相关。

4、钙化型乳腺癌的临床特征的研究进展

乳腺癌的临床特征主要包括存活率、死亡率、转移情况和复发情况。研究显示，伴有钙化的乳腺浸润性导管癌肿瘤体积更大，淋巴结转移更多，患者的生存率更低[26]。ZHENG等人[24]的研究也表明有钙化的患者比无钙化的患者肿瘤直径更大(>2 cm),肿瘤侵袭性更强，腋窝淋巴结转移可能性更高。同时，LI等人[27]的研究显示细小分支样钙化的存在会显著降低乳腺癌的无病生存期和总生存期，其风险比分别为1.95和1.65。ZHOU等人[28]的研究也发现细小分支样钙化乳腺癌患者的存活率明显低于非细小多形性钙化患者。

许多研究强调了微钙化与复发风险之间的关系，QI等人[29]在乳腺癌患者保乳术后的局部复发率、转移率、死亡率的研究中发现，有钙化与无钙化患者两者之间的比值为2.46、2.24和2.50,由此可见钙化在乳腺癌预后中有着重要的作用。RAUCH等人[26]发现细线样或线样分支样钙化与其他类型钙化相比局部复发率增加5.2倍，WOODARD等[30]也发现类似结论。因此钙化在乳腺癌手术后复发风险评估中应该得到重视。

研究显示钙化与淋巴结转移之间也存在着重要的联系，在WANG等人[31]的研究中发现伴有钙化的乳腺癌更易有乳房内淋巴结转移，在伴有钙化的乳腺癌的手术治疗中应常规行乳内淋巴结清扫。CEN等人[32]在BI-RADS 3-5类的钙化型病灶淋巴结转移预测的指标中发现，钙化的形态和空间分布与淋巴结转移率无显著相关，而与单位面积钙化的数目有关，当钙化>20/cm2,淋巴结转移率明显增高，且数目越多，淋巴结转移率就越高。

综上所述，乳腺癌中的钙化与肿瘤的病理及临床特征有着密切关联，影像学上钙化的形态学特征，可以在术前为乳腺癌患者的生物学特征提供参考，为临床医生早期制定治疗方案、评价治疗效果和评估预后提供依据。

参考文献:

[3]中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2019年版)[J].中国癌症杂志,2019,29(08):609-680.

文章来源:宋富桂,张琦,吕哲昊等.乳腺微钙化影像学特征与临床､病理特征关系的研究进展[J].现代肿瘤医学,2023,31(24):4650-4653.