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抗Ⅹa活性监测低分子肝素抗凝疗效的应用及研究进展

2021-09-27 303 上传者：管理员

摘要：低分子肝素的有效性与安全性已被许多研究所证实,是目前常用的抗凝药物之一,主要用于预防血栓形成,治疗深静脉血栓及肺栓塞。监测低分子肝素抗凝疗效,避免血栓形成及出血风险是临床治疗面临的一大难题,且一些特殊人群及高凝状态的疾病有着不可预测的药物代谢动力学,有效的监测手段被临床所需。目前抗Ⅹa活性是低分子肝素疗效监测的推荐指标。该文主要对抗Ⅹa活性在低分子肝素抗凝治疗中的监测作用进行综述,旨在为抗Ⅹa活性的临床应用提供参考。

关键词：
低分子肝素
抗Ⅹa活性
抗凝药物
深静脉血栓
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低分子肝素(LMWH)是通过化学解聚或酶解聚生成，相对分子质量为4000～6000的肝素片段。临床常用到的LMWH有达肝素、依诺肝素、那屈肝素、亭扎肝素等，其主要是与抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)形成抑制复合物，使活化因子Ⅹ(Ⅹa)失活以达到抗凝效果，这也是抗Ⅹa活性监测LMWH抗凝疗效的原理。虽有文献指出LWMH有着可预测的药物代谢动力学与药效学，安全有效，无需监测,但也有学者提出一些特殊患者(如肾功能异常、肥胖、孕妇、新生儿和儿童)及某些可能有较高不良事件风险的疾病需在应用LMWH期间进行常规监测。本文将对抗Ⅹa活性在特殊人群及高凝状态疾病患者中应用LMWH抗凝治疗的监测作用进行简要介绍。

1、抗Ⅹa活性监测的意义

LMWH在临床应用日益广泛，因其半衰期长，且无有效的解毒剂来逆转抗凝作用，特殊人群或者高凝状态疾病的患者，长期抗凝治疗若缺乏有效的凝血监测会造成血栓或出血风险增加。目前临床普遍根据体质量计算或者固定剂量经验性给予相应剂量进行抗凝治疗，常规的凝血监测指标为活化部分凝血活酶时间(APTT),但是APTT易受环境影响，所得结果的误差较大[5],同时LMWH对APTT的结果影响较小，故监测作用欠佳。由于LMWH的抗凝作用主要为抑制Ⅹa的活性，利用发色底物法测定LMWH对活化因子Ⅹa活性的抑制作用成为监测其抗凝程度的新方法。其检测理论基础为LMWH可以激活抗凝血酶(AT),催化其对Ⅹa的抑制作用，通过患者血浆中LMWH-抗凝血酶复合物对Ⅹa的抑制程度，来判断LMWH的抗凝效果，并不是检测患者体内的Ⅹa浓度。具体的实验方法是向待测的血浆样本中加入足量的Ⅹa,样本中的LMWH与抗凝血酶形成复合物，该复合物再与Ⅹa进一步结合，剩余的Ⅹa和发色底物特异性结合，释放出对硝基苯胺而发生颜色变化，颜色的深浅与LMWH的活性成反比。因此抗Ⅹa活性的结果可以反映出LMWH的抗凝效果，抗Ⅹa活性数值大，代表抗凝强度大或超过治疗范围；抗Ⅹa活性数值小，表明抗凝强度不足或未达治疗范围。相较于APTT检测，抗Ⅹa活性检测有着其独特的优势。但目前国内开展抗Ⅹa活性检测的医院较少，尚未广泛应用和开展，且鉴于国内外研究没有给出统一的抗Ⅹa活性目标治疗范围，根据抗Ⅹa活性预测抗凝效果调整LMWH剂量尚需进一步研究。

2、临床应用

2.1抗Ⅹa活性在骨科抗凝治疗中的应用

下肢、骨盆骨折及行人工关节置换术的患者因创伤形成了Virchow三联征：血管内皮损伤、静脉血液瘀滞和高凝状态，且患者处于长期卧床状态，是静脉血栓栓塞(VTE)的高危人群[6,7],预防VTE形成是治疗的一大难题。邱贵兴等[8]对120例膝髋置换术后的患者进行观察，发现人工关节置换术后深静脉血栓的发生率在预防治疗组为11.8%、未预防治疗组为30.8%,可见骨科术后抗凝治疗是预防VTE形成的重要途径。

目前，骨科常用LMWH作为预防VTE的抗凝药物，但对抗凝效果监测尚无统一标准。KO等[9]认为，依诺肝素达到目标抗Ⅹa谷值水平时，患者VTE的发生率降低；DHILLON等[10]对159例骨盆骨折或下肢骨折的患者进行研究，将其分为调整组和对照组，两组均给予初始固定剂量(依诺肝素30mg,每日2次)预防静脉血栓形成，但调整组根据目标抗Ⅹa谷值水平(0.11～0.20IU/mL)调整剂量，结果显示，调整组1例(1.7%)、对照组14例(13.9%)发生了静脉血栓。表明抗Ⅹa活性监测对调整LMWH剂量预防骨科创伤患者VTE具有指导意义。遗憾的是，目前没有大型的临床试验提供数据指导如何根据抗Ⅹa谷值水平进行剂量调整以提高骨科创伤患者抗凝治疗安全性与有效性。

2.2抗Ⅹa活性在新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染后抗凝治疗中的应用

SARS-CoV-2感染后的一系列炎症反应引起局部血栓性炎症，可致肺微血管广泛血栓形成，VTE和肺栓塞(PE)成为SARS-CoV-2感染患者常见的并发症及死亡原因。对于此类具有明显的血栓形成风险的患者，有学者提出，应采用高于常规预防治疗的LMWH剂量及目标抗Ⅹa水平(0.30～0.70IU/mL)来预防血栓事件的发生，并发现SARS-CoV-2感染患者抗凝治疗期间据抗Ⅹa活性及时调整剂量，后续血栓事件发生的风险降低[11]。尽管接受LMWH治疗的患者抗Ⅹa水平达到常规治疗水平，仍然有部分无症状深静脉血栓形成[12],考虑全剂量LMWH对于这部分患者是不够的。他们的研究肯定了抗Ⅹa活性在此类患者抗凝治疗中的临床意义，指出SARS-CoV-2感染患者预防血栓治疗时可能需要较高目标抗Ⅹa水平及LMWH剂量的特殊性，但抗Ⅹa活性在这方面的应用研究甚少，仍需进一步的深入研究。

2.3抗Ⅹa活性在特殊人群抗凝治疗中的应用

2.3.1孕妇

孕妇妊娠期高凝状态使血栓形成的风险增加，预防和治疗VTE是妊娠期的常规治疗。LMWH不能通过胎盘，抗凝治疗时可使胎儿暴露的风险极大降低，且其具有较高的生物利用度及可预测性，是妊娠期首选抗凝药物。由于妊娠期肾清除率和血浆容量增加会影响LMWH的药物代谢动力学，故LMWH使用剂量可能与常规用药剂量有所不同，但目前对于妊娠期LMWH剂量的调整缺乏共识。临床实践指南建议在怀孕时，LMWH的初始剂量应据体质量计算，但研究表明，由于孕妇体质量不断增加及LMWH分布和清除率的变化，基于体质量计算的LMWH剂量孕妇常不能达到目标抗Ⅹa水平[13]。

BOBAN等[14]通过对173例VTE预防治疗的孕妇观察发现，79.0%的患者在依据体质量给药后未达到目标抗Ⅹa水平，需调整LMWH剂量。一项对12例VTE孕妇的观察试验发现，为达到并维持目标峰值水平(0.5～1.0IU/mL),随着妊娠进展实际LMWH剂量较基于体质量的剂量有所减少，以抗Ⅹa活性调整剂量，抗凝治疗后仅有1例VTE孕妇产后2d诊断出双侧深静脉血栓，无大出血事件发生[15]。提示随着妊娠期的进展，胎儿的成长以及孕妇自身肥胖所致的脂肪组织增多，据体质量计算或固定剂量可能达不到有效的抗凝疗效，借助抗Ⅹa活性监测可评估LMWH在孕妇体内发挥抗凝作用的活性水平，指导临床用药。然而，也有研究发现，与固定剂量相比，根据抗Ⅹa水平调整依诺肝素的剂量并不能降低VTE发生或VTE高危孕妇发生妊娠并发症的风险[16]。可见根据抗Ⅹa活性调整LMWH剂量能否改善妊娠结局存在争议，仍需更多的研究证实。

2.3.2肥胖患者

由于LMWH具有亲水特性(如依诺肝素),其主要集中在身体的血液和非脂肪组织中。肥胖患者中，身体的脂肪比例明显增加，若仍按照体质量计算用量，可能会使血液和非脂肪组织中的药物浓度较预期升高，从而增加出血风险。此外，肥胖患者皮下脂肪较多，皮下给药可能会延长LMWH的吸收时间，从而影响血液中药物活性的峰值。有学者研究发现，肥胖患者在接受依诺肝素治疗后达到抗Ⅹa活性峰值的时间比非肥胖患者更长[17]。若仍根据用药后4h抗Ⅹa活性来调整LMWH用药剂量，可能会带来出血风险。故对于肥胖患者监测抗Ⅹa活性是有必要的，以确保依诺肝素在肥胖患者人群中的安全性和有效性[18]。

另有研究发现，当肥胖和非肥胖患者使用基于体质量的LMWH剂量治疗VTE时，抗Ⅹa活性差异很大，伴随体质量及体质量指数的增加，高于目标抗Ⅹa水平(0.5～1.0IU/mL)的比例增加[19]。一项病态肥胖的队列研究结果显示，依诺肝素在肥胖患者中的治疗性剂量低于推荐的1mg/kg(每12小时)就可达到或高于目标抗Ⅹa水平(0.5～1.0IU/mL),且抗Ⅹa水平高于目标水平的患者，出血事件更为频繁[20],可见肥胖患者所需的实际治疗剂量低于基于体质量的给药剂量。DIEPSTRATEN等[21]研究发现，大部分肥胖患者使用标准预防剂量(40mg,每天1次)或推荐的最大治疗剂量(1mg/kg,每天2次)的依诺肝素后未达到预防性抗Ⅹa水平(0.2～0.5IU/mL)或治疗性抗Ⅹa水平(0.6～1.0IU/mL)。可见针对非肥胖人群推荐的LMWH剂量及目标抗Ⅹa水平对于肥胖人群可能不太符合，但目前缺乏明确的剂量指南[22]。建议根据抗Ⅹa活性调整依诺肝素剂量，以达到预期的治疗效果，但其个体化用药方案及适用于肥胖患者的目标抗Ⅹa水平需进一步临床研究加以验证。

2.3.3肾功能受损患者

LMWH虽有可预测的药物代谢动力学，但其经肾脏代谢的特点，在肾功能损伤的患者中使用，有药物积聚导致出血的风险[23]。BECKER等[24]指出，治疗剂量的依诺肝素用于合并肾功能损害的患者会导致抗Ⅹa活性升高、大出血发生率升高。因此，肾功能不全的患者抗凝治疗同时进行抗Ⅹa活性监测显得尤为重要。

一项针对中重度肾功能不全患者预先减量使用LMWH评估抗Ⅹa活性是否在治疗范围的研究显示，以给药后4h抗Ⅹa水平(0.85～2.00IU/mL)作为目标治疗范围，中、重度肾损伤患者分别预先减少25%或50%的剂量后，只有7.7%的患者具有足够的抗Ⅹa水平，为了达到目标治疗范围，需进行剂量调整[25]。提示对于肾功能不全的患者，不应常规预先减少剂量，而应监测抗Ⅹa活性，并相应调整剂量。CHOW等[26]的一项前瞻性研究，证实了抗Ⅹa活性与肾功能存在显著相关性，建议在肾衰竭时监测抗Ⅹa活性并进行剂量调整，以防止依诺肝素在体内蓄积，导致出血风险。同时，当给予治疗性全剂量依诺肝素时，严重肾功能不全患者的抗Ⅹa活性显著高于无肾功能不全患者，其出血风险也会增加[27]。

可见，肾损伤的严重程度、给药剂量、治疗持续时间和使用的LMWH类型等诸多因素均可导致肾损伤患者临床相关的抗凝药物活性累积，从而增加出血风险。对于肾损伤的严重程度存在疑问，并打算据体质量使用全剂量治疗或据经验预先减量治疗的患者，均建议监测抗Ⅹa活性，以降低出血及血栓形成的风险。

2.3.4儿童及婴幼儿

儿童VTE的发生率持续升高，其抗凝治疗成为临床一大难题。因儿童与成年人相比其生理功能、凝血系统功能及药物药理反应有着特殊性[28],据体质量调整LMWH剂量所获得的抗凝疗效可预测性更小，据抗Ⅹa活性调整药物剂量有望成为临床监测儿童LMWH抗凝疗效的重要指标。

目前儿童的目标抗Ⅹa水平是根据成人的结果推断的。基于体质量剂量(每天2次),指南为注射药物后2～6h测定抗Ⅹa水平在0.5～1.0U/mL[28]。MOFFETT等[29]对853例1～18岁需治疗或预防血栓的患者建立药物代谢动力学模型，研究发现，以每12小时1mg/kg的剂量皮下注射依诺肝素，测定用药后4h的抗Ⅹa活性，72.35%的患者落于目标范围(0.5～1.0U/mL)内，但也有近30%的患儿抗Ⅹa活性不在理想范围内。因此，用药期间仍需监测抗Ⅹa活性调整用药。

对于1岁以下的婴幼儿，其凝血系统尚未完全成熟，发挥作用的凝血因子的生理功能水平较低。文献[28]建议婴幼儿初始依诺肝素剂量为1.5mg/kg,而越来越多的证据支持在早产儿和足月新生儿中需使用较高起始剂量的依诺肝素。对患有VTE的19例早产儿和21例足月新生儿进行了回顾性分析，初始据体质量给药仅25例(64%)达到目标抗Ⅹa治疗水平，而14例(36%)需据抗Ⅹa活性调整剂量，平均每例患儿调整1.6次剂量[30]。可见，小儿VTE治疗过程中使用推荐剂量的LMWH期望获得治疗性抗Ⅹa水平以达到改善VTE的结果可能是不理想的[31]。

因此，婴幼儿及儿童中，仅以体质量指导LMWH用量并不足够可靠，抗凝治疗期间监测抗Ⅹa活性，并相应调整LMWH的给药剂量也许更能达到预期的效果，从而降低出血或抗凝不足的风险。

3、小结与展望

抗Ⅹa活性作为反映LMWH在体内抗凝疗效的一个指标，已经引起的众多学者的关注。既往的研究认为LMWH的可预测性好，不需常规监测凝血指标，但目前的很多研究已经证实，在一些特殊人群中，如儿童、孕妇、肥胖、肾功能受损的患者，因其特殊的生理病理改变，影响了LMWH的药物代谢动力学或药物在体内分布，使得可预测性较好的LMWH也变得难以判断其抗凝效果，据抗Ⅹa活性及时调整LMWH剂量，制订个体化的抗凝治疗方案，也许能更好地预防及治疗VTE或降低出血风险。且抗Ⅹa活性在骨科大手术后、长期卧床、烧伤、新型冠状病毒肺炎患者的血栓预防及急性冠脉综合征、血液透析的抗凝治疗等方面亦有新的临床应用进展。目前抗Ⅹa活性的有效治疗范围存在意见不一且特殊人群亦缺乏明确的治疗指南，对于据目标抗Ⅹa水平(峰值或谷值)指导调整LMWH剂量能否有效预防血栓、出血的发生或改善临床疗效亦存在着争议，仍需检验工作者与临床紧密结合开展更多的临床研究加以证实。