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阿霉素心脏毒性机制及治疗研究进展

2021-01-06 2061 上传者：管理员

摘要：阿霉素广泛用于肿瘤的化疗,但可引起剂量依赖性的心脏毒性。阿霉素引起心脏毒性的机制复杂且具有不可逆性,与其增加氧化应激、抑制拓扑异构酶2β、干扰线粒体功能等有关。在保证阿霉素抗肿瘤作用下减轻其心脏毒性是肿瘤化疗的研究重点之一。蒽环类似物、神经激素拮抗剂、他汀类药物等可减轻阿霉素的心脏毒性。本文就阿霉素引起心脏毒性的机制、监测方法及治疗的研究进展作一综述。

关键词：
心脏毒性
机制
肿瘤
药学
阿霉素
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阿霉素是从波赛链霉菌中分离出来的,由氨基糖通过糖苷键与四环蒽醌键合成的非选择性Ⅰ型蒽环类药物,主要用于治疗乳腺癌、食管癌、骨肉瘤、卡波西肉瘤、霍奇金淋巴瘤及非霍奇金淋巴瘤,但可引起剂量依赖性的心肌坏死和大面积不可逆损伤,使其临床应用受限[1]。在保证阿霉素抗肿瘤作用的前提下减轻其心脏毒性是肿瘤化疗的研究重点之一。本文就阿霉素引起心脏毒性的机制、监测方法及治疗的研究进展综述如下。

1、阿霉素引起心脏毒性的机制

1.1引起心肌氧化应激损伤

阿霉素与心肌组织具有较强的亲和力,在还原型辅酶Ⅱ及细胞色素P450等还原酶的作用下转变为带一个多余电子的、不稳定的半醌自由基,其作为电子受体参与氧化还原反应,产生超氧离子和过氧化氢,形成下游的铁依赖性和非铁依赖性的活性氧,活性氧可激活NOD样受体蛋白3炎症小体,引起心肌细胞凋亡和损伤[2]。除活性氧外,活性氮在阿霉素引起的心脏毒性中也发挥作用,其机制可能是使心肌细胞诱导型一氧化氮合酶表达增加,产生一氧化氮,在阿霉素氧化还原循环过程中形成的超氧离子与一氧化氮迅速结合,生成一种强有力的氧化剂过氧亚硝酸盐,过氧亚硝酸盐进一步激活基质金属蛋白酶,引起细胞外基质重塑、成纤维细胞增殖和胶原蛋白沉积,导致心肌组织损伤[3]。

1.2线粒体功能障碍

蒽环类药物作用的靶点为拓扑异构酶Ⅱ(topoisomeraseⅡ,Top2),包括Top2α和Top2β,Top2α在增殖的肿瘤细胞中呈高表达,Top2β在心肌细胞表达。阿霉素可抑制Top2α,形成Top2α-阿霉素-DNA裂解复合物,诱导肿瘤细胞凋亡;阿霉素可抑制Top2β,形成Top2β-阿霉素-DNA复合物,引起双链DNA断裂和转录组修饰,诱导p53信号通路依赖的线粒体功能失调,使心肌细胞中活性氧、活性氮生成增多,引起心肌细胞凋亡,导致心力衰竭[4,5]。

1.3引起心肌细胞钙超载

心肌细胞质中游离Ca2+水平异常增高参与心肌细胞的损伤。阿霉素可增加心肌细胞膜的通透性,使膜磷脂蛋白解聚形成新的Ca2+通道,使Ca2+内流增加;可抑制Na+-K+-ATP酶活性,使Na+-Ca2+交换增加,Ca2+内流增加,导致心功能损伤。阿霉素可上调Ca2+/钙调节蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ表达,导致心肌细胞钙超载;而Ca2+/钙调节蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ表达上调还可活化核因子-κB通路,导致心肌细胞凋亡,最终导致心功能障碍[6]。

1.4破坏肌节蛋白结构

阿霉素引起心脏毒性的特征是广泛的肌节紊乱和肌丝丢失。Chen等[7]研究结果发现,心肌锚定重复序列蛋白(cardiacanchoringrepeatprotein,CARP)是维持肌节完整性的结构蛋白,其表达受心肌细胞存活的调节因子GATA-4的转录调控,而阿霉素可诱导心肌细胞中GATA-4的消耗,抑制CARP转录,引起肌节紊乱,导致心功能障碍。

1.5影响心脏祖细胞群

Piegari等[8]对阿霉素诱发的心肌病进行分析,发现阿霉素引起心脏祖细胞衰老且作用持久,可提高DNA损伤应答蛋白质的表达,进一步诱导细胞凋亡,加剧了心脏对病理损伤的反应。骨髓间充质干细胞可分化成心肌细胞和血管细胞,促进受损心肌再生,改善心脏功能。有研究[9]发现,阿霉素可引起活性氧的增加和线粒体膜电位的去极化及p38、JNK和p53信号通路的激活,从而引发骨髓间充质干细胞的凋亡和功能障碍,降低骨髓间充质干细胞在受损心脏中的愈合能力。

2、心脏毒性的监测

2.1左室射血分数

研究[10]表明,蒽环类药物引起的心脏毒性在化疗完成后的第1年内发生率最高,在此期间监测心功能可及早发现并及时干预。左室射血分数常用于心功能损伤的筛查及治疗期间对心功能的监测,但对检测心功能损伤早期亚临床的改变或预测预后缺乏灵敏度。有学者[11]纳入了随机、双盲、多中心3项研究,给予患者右丙亚胺和含阿霉素方案的治疗,评估其心脏毒性,结果显示阿霉素累计剂量为400mg/m2时充血性心力衰竭的发生率为5%,阿霉素累计剂量为550mg/m2时充血性心力衰竭的发生率为26%,阿霉素累计剂量为700mg/m2时充血性心力衰竭发生率为48%。在发生充血性心力衰竭的32例患者中,有21例的左室射血分数较基线值降低30%以下,且未发生充血性心力衰竭的患者同样发生了左室射血分数的变化。因此,对接受阿霉素治疗的肿瘤患者,左室射血分数无法准确预测充血性心力衰竭。

2.2心肌肌钙蛋白I和髓过氧化物酶

有研究[12]表明,心肌肌钙蛋白I与接受阿霉素和曲妥珠单抗序贯治疗的乳腺癌患者继发性心功能障碍和心力衰竭相关。心肌肌钙蛋白I和髓过氧化物酶检测可提高阿霉素和曲妥珠单抗治疗患者心脏毒性风险预测的灵敏度。另一项[13]对使用高剂量蒽环类药物化疗的703例恶性肿瘤患者的研究结果显示,血浆肌钙蛋白I可预测心脏毒性,在化疗后1个月时其阳性预测值和阴性预测值分别为84%和99%。

2.3血浆miRNA-34a

Desai等[14]研究结果发现,在心肌肌钙蛋白释放前监测与心脏损伤相关的血浆miRNA-34a表达,有助于早期识别阿霉素诱导的心脏毒性事件,从而指导临床尽早采取干预措施。

3、心脏毒性的预防和治疗措施

3.1心脏毒性的预防措施

3.1.1蒽环类似物

表柔比星、伊达比星或米托蒽醌等阿霉素的类似药物可降低心脏毒性。Smith等[15]研究表明,表柔比星与阿霉素相比可明显降低临床心脏毒性(OR=0.39,95%CI:0.20～0.78,P=0.008),亚临床心脏毒性(OR=0.30,95%CI:0.16～0.57,P<0.001)和任何心脏毒性事件的风险(临床和亚临床)(OR=0.47,95%CI:0.31～0.71,P<0.001)。同时该团队纳入15项随机对照研究比较含有蒽环类药物(阿霉素和/或表阿霉素)与含有米托蒽醌的化疗方案,结果显示含有蒽环类药物的方案增加了临床心脏毒性的风险(OR=2.88,95%CI:1.29～6.44,P=0.01),亚临床心脏毒性和任何心脏毒性事件(临床和亚临床)组间比较差异均无统计学意义。有研究[16]发现,使用高剂量阿霉素联合方案治疗的晚期肿瘤患者68例,仅5例出现心电图异常,经应用极化液等心肌保护药物,均在短期内恢复,未见明显的心功能减退。高风险或需大剂量蒽环类药物治疗的患者应用蒽环类似物可降低心脏毒性。

3.1.2脂质体阿霉素

目前阿霉素脂质体形式包括聚乙二醇化脂质体阿霉素(如盐酸阿霉素脂质体注射液)和非聚乙二醇化脂质体阿霉素(如阿霉素柠檬酸盐脂质体注射液),其产生的心脏毒性均低于阿霉素,且保留了抗肿瘤作用[15]。通过将蒽环类药物包封在脂质体递送系统中,可在部分程度上增加药物分子的大小,并延长消除时间,减轻药物的不良反应,发挥心脏保护作用。较大的分子保留在正常血管床如心脏的血管内,易渗透到血管系统不成熟的肿瘤中,杀伤肿瘤组织,减轻心脏毒性[17]。

3.2心脏毒性的治疗措施

3.2.1铁螯合剂右丙亚胺

右丙亚胺心脏保护的作用机制包括铁螯合,减少活性氧形成和抑制Top2β[18]。当阿霉素的体内累计剂量达到300mg/m2时再给予右丙亚胺治疗,具有较高的心脏保护作用[19]。但有研究[19]指出,右丙亚胺可降低阿霉素的肿瘤治疗效果,使其应用受到限制。有Meta分析[18]纳入了4639例接受蒽环类药物治疗的肿瘤患者,发现其接受或不接受右丙亚胺治疗,肿瘤反应率和继发恶性肿瘤的发生率差异均无统计学意义,对认为具有高风险心脏毒性和低风险第二恶性肿瘤的患者,可常规使用右丙亚胺治疗。

3.2.2神经激素拮抗剂

β受体阻滞剂和肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂在阿霉素诱导的心肌病中是安全有效的[20]。卡维地洛是一种非选择性的β受体阻滞剂,具有有效的抗氧化和抗细胞凋亡特性,并有抑制心脏线粒体外源性烟酰胺腺嘌呤二核苷酸脱氢酶及清除活性氧的能力,保护心脏免受阿霉素毒性的损伤[21]。缬沙坦是血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂,通过长链非编码RNA心脏肥大相关因子调节转化生长因子-β途径,改善阿霉素引起的心力衰竭[22]。依那普利为血管紧张素转换酶抑制剂,对阿霉素引起的心肌病小鼠有一级预防的作用,机制是通过刺激PI3K/Akt/mTOR途径和保持正常的结缔组织生长因子水平,维持左心室形态和功能[23]。螺内酯是醛固酮拮抗剂,可通过抑制转化生长因子-β1/Smad3信号通路阻止阿霉素诱发的心肌纤维化[24]。研究[24]发现,螺内酯与蒽环类药物同时使用可保护心肌收缩和舒张功能,且螺内酯具有抗氧化作用,可减轻蒽环类药物引起的心肌损害。研究[20]发现,蒽环类药物联合β-受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂可防止左室射血分数降低,降低病死率和心力衰竭事件发生率。但β受体阻滞剂对于阿霉素心肌病干预治疗的最佳持续时间尚无定论。有研究结果[25]显示,接受250～400mg/m2中度累积剂量蒽环类药物治疗的患者,长期给予β受体阻滞剂(6个月以上)可避免化疗前、后左室射血分数降低过大。

3.2.3晚钠电流抑制剂

雷诺嗪作为晚钠电流抑制剂可保护心肌细胞免受阿霉素诱导的氧化应激影响[26]。雷诺嗪可增加肌浆网钙三磷酸腺苷酶的表达,降低阿霉素诱导的Ca2+/钙调节蛋白依赖的蛋白激酶Ⅱ的过度磷酸化和氧化,并减轻心肌纤维化,缓解舒张功能障碍并防止收缩功能减退恶化,降低病死率[27]。

3.2.4他汀类药物

他汀类药物具有保护心血管作用。有研究结果[27]发现,接受蒽环类化疗的肿瘤患者给予他汀类药物治疗可预防一级或二级心脏事件。他汀类药物维持左室射血分数的潜在机制包括降低氧化应激、亚硝化应激、炎性细胞因子和神经激素的水平,改善冠状动脉微循环中内皮细胞的功能,增加冠状动脉血流中一氧化氮的生物利用度,增加心肌组织的氧水平。

3.2.5内皮素-1受体拮抗剂

Schwebe等[28]研究结果表明,内皮素-1受体拮抗剂对阿霉素相关心肌病具有心脏保护作用,且波生坦(非选择性内皮素A/B受体抑制剂)较西他生坦(选择性内皮素A受体拮抗剂)、BQ-788(内皮素B受体抑制剂)具有更好的心脏保护作用。波生坦通过阻断内皮素-1受体,从而影响阿霉素对心脏信号转导、纤维化、能量产生、氧化应激等相关基因的调控,发挥对心肌细胞的保护作用。但波生坦对阿霉素相关心肌病心脏保护作用的相关研究较少,确切结论需进一步研究证实。

4、结语

阿霉素诱导的心脏毒性涉及多种机制,其中最重要的是活性氧的作用,还包括抑制Top2β、影响钙稳态、诱发线粒体功能障碍、破坏肌节功能等。临床应早期监测阿霉素引起的心脏毒性,使用蒽环类似物或脂质体阿霉素治疗,并在化疗期间使用右丙亚胺、β受体阻滞剂、肾素-血管紧张素系统抑制剂和他汀类等药物,以预防和减少阿霉素引起的心脏毒性。

参考文献：

[1]郭智,石宇杰,霄雨,等.蒽环类药物对血液病患者心电图影响[J].中华实用诊断与治疗杂志,2010,24(2):180-181.

[16]陶本春,李本全,宋桂花.高剂量表阿霉素联合方案治疗晚期肿瘤患者68例临床报告[J].中华实用诊断与治疗杂志,2000,14(2):105-106.

史亚荣,程龙献,吴晶晶.阿霉素心脏毒性机制及治疗研究进展[J].中华实用诊断与治疗杂志,2021,35(01):89-92.